(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110838136.X (22)申请日 2021.07.23 (66)本国优先权数据 202010726 056.0 2020.07.25 CN (71)申请人 南京圣和药业股份有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技 术 开发区惠中路9号 (72)发明人 符伟　赵立文　潘福君　 (51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 苯基取代类AC C抑制剂的 晶型 (57)摘要 本发明属于医药化学领域， 涉及苯基取代类 ACC抑制剂的晶型及其制备方法与用途， 具体涉 及式(I)的(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑ ((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑ (噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2, 3‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸的晶型及其制 备方 法， 所述的晶型可用于制备治疗和/或预防A CC表 达相关疾病的药物， 权利要求书1页 说明书19页 附图4页 CN 113968871 A 2022.01.25 CN 113968871 A 1.一种(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑ 6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸晶型A， 其特 征是X‑射线粉末衍 射光谱用2 θ角度表示在8.12 ±0.2、 14.87 ±0.2处有特 征峰。 2.根据权利 要求1所述的晶型A， 其特征是X ‑射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在8.12 ± 0.2、 10.6 3±0.2、 12.38 ±0.2、 14.87 ±0.2处有特 征峰。 3.根据权利 要求1所述的晶型A， 其特征是X ‑射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在8.12 ± 0.2、 8.63 ±0.2、 10.63 ±0.2、 12.38 ±0.2、 14.87 ±0.2、 20.72 ±0.2、 24.12 ±0.2处有特征 峰。 4.根据权利 要求1所述的晶型A， 其特征是X ‑射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.86 ± 0.2、 8.12 ±0.2、 8.63 ±0.2、 10.63 ±0.2、 12.38 ±0.2、 13.87 ±0.2、 14.87 ±0.2、 16.04 ± 0.2、 16.40 ±0.2、 18.00 ±0.2、 18.6 7±0.2、 20.72±0.2、 21.63 ±0.2、 22.30 ±0.2、 23.29 ± 0.2、 24.12 ±0.2、 24.85 ±0.2、 27.34 ±0.2处有特 征峰。 5.一种(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑ 6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸晶型A， 其具 有基本上如图1所示的X ‑射线粉末衍 射光谱。 6.一种制备如权利要求1 ‑5任意一项所述晶型A的方法， 所述方法包括将(R) ‑3‑(1‑(2‑ (2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧 代‑1,2‑二氢噻吩 并[2,3‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸溶于有机溶剂中， 析 出结晶的步骤。 7.一种(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑ 6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸无定型物， 其 具有基本上如图4所示的X ‑射线粉末衍 射光谱。 8.一种晶体组合物， 其中权利要求1 ‑5之任一项所述的(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑ 2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩 并[2,3‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸晶型A占晶体组合物重量50％以上， 优选80％以上， 更优 选90％以上， 最优选95％以上。 9.一种药物组合物， 其包含权利要求1 ‑5之任一项所述的(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯 基)‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢 噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸晶型A或权利要求7 所述的无定型物和可 药用载体。 10.如权利要求1 ‑5之任一项所述的(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡 喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑ 3(4H)‑基)苯甲酸晶型A或权利要求7所述的无定型物或如权利要求8所述的晶体组合物或 如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防ACC表达相关疾病的药物中的用 途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113968871 A 2苯基取代类AC C抑制剂的晶型 技术领域 [0001]本发明属于医药化学领域， 具体涉及(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑ 2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d] 嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸(又名(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧 基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,4‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3(2H)‑基) 苯甲酸)的 晶型及其制备 方法与用途。 背景技术 [0002]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是催化乙酰辅 酶A反应生成丙二酰辅酶A的生物素酶， 该催 化反应是制约脂肪酸合成第一阶段的 限速步骤。 在哺乳动物中， ACC以两种组织特异 性同功 酶的形式存在， 其中ACC1主要存在于脂质生 成组织， 如肝脏和脂肪， 而ACC2主要存在于氧化 组织， 如肝脏、 心脏和骨胳肌。 ACC1和ACC2是由独立基因编码， 虽然呈现不同的细胞分布， 但 二者共有75％的总体氨基酸序列一致性。 在肝脏中， 脂肪酸(FA)的合成和伸长是通过ACC1 催化乙酰辅酶A生成的丙二酰基辅酶A， 从而促使三酸甘油酯形成和极低密度脂蛋白(V LDL) 产生。 在合 成脂肪酸能力有限的心脏和骨 胳肌中， 由ACC2形成的丙二酰基辅酶A发挥调控 FA 氧化的功能[To ng L,Harwood HJ Jr.J Cell Biochem.2006,99(6):1476 ‑1788.]。 [0003]非酒精性脂肪性肝病(NA FLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)被认为是肝脏代 谢异常 的两种表现， 是目前最为常见的慢性肝病， 而且其 发病率正在逐年攀升。 其中NAS H可能会进 一步发展为肝硬化和 肝癌， 可能引起由肝脏疾病引起的死亡。 目前该类疾病缺乏有效的治 疗策略， 现有治疗药物仍然是以噻唑烷二酮类为代表的胰岛素增敏剂和 抗氧化剂(如维生 素E)， 此外包括降脂药物、 血管紧张素 受体拮抗剂、 多不饱和脂肪酸等， 治疗效果 非常有限。 在目前的多项研究中， ACC1和ACC2被认为是有望治疗NAFLD和NASH的药物作用靶点 [Geraldine  Harriman,Jeremy  Greenwood,Sathesh  Bhat,et al.Proc Natl Acad Sci  U.S.A.2016,1 13(13):E1796 ‑E1805.]。 [0004]对于靶向ACC途径的药物研究已有一定进展和研究基础， 通过抑制ACC1和ACC2可 以抑制肝脏细胞内脂肪的从头(de  novo)合成， 该治疗方案可显著降低肝脏脂肪含量和硬 化程度， 同时较早降低肝纤维化标志物水平。 另有研究表明， 对ACC1和ACC2同时抑制可降低 肿瘤组织中重新产生FA的能力， 具有抑制肿瘤细胞生长的作用[Svensson  RU,Parker  SJ, Eichner LJ,et al.Nat Med.2016,22(10):1108 ‑1119.]。 不过， 仍然需要开发更优异的ACC 抑制剂， 以便获得活性更优且安全性更高的药物， 从而用于治疗ACC介导的事件相关的疾 病， 如纤维化疾病 、 代谢性疾病 、 肿瘤和增生性疾病。 发明内容 [0005]本发明的发明人发现了一种苯基取代类ACC抑制剂， 其化合物结构如下式(I)所 示， 化学名称为(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲 基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸(以下简说　明　书 1/19 页 3 CN 113968871 A 3