(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110838137.4 (22)申请日 2021.07.23 (66)本国优先权数据 202010726 044.8 2020.07.25 CN (71)申请人 南京圣和药业股份有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技 术 开发区惠中路9号 (72)发明人 符伟　赵立文　潘福君　 (51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 苯基取代类AC C抑制剂的制备方法 (57)摘要 本发明属于医药化学领域， 涉及苯基取代类 ACC抑制剂的制备方法， 具体地， 涉及式(I)的 (R)‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡 喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑ 2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3 (4H)‑基)苯甲酸或其盐、 水合物、 溶剂合物或结 晶的制备方法， 权利要求书2页 说明书19页 CN 113968872 A 2022.01.25 CN 113968872 A 1.一种式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 包括使式(II)的 化合物发生酯水解的步骤， 其中R1选自羧基保护基， 2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 其R1选自烷基和硅烷基。 3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 其中所述的制备方法包括在碱性试剂存在下使式(II)的化合物发生酯水解的步骤， 优选 地， 所述的碱性试剂选自氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 二乙胺、 二异丙基乙胺、 1, 8‑二氮杂二环[5.4.0]十一 碳‑7‑烯(DBU)、 溴化钾、 溴化钠和溴化锂中的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 其进一步包括使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应生成式(II)的化合物的步骤， 其 中R1选自羧基保护基， R2选自卤素， R3选自有机锡试剂， 5.根据权利要求4所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 其中所述的制备方法包括在催 化剂存在下使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应生 成 式(II)的化合物的步骤， 优选地， 其中所述的催化剂选自四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)和三 (二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)。 6.根据权利要求4或5所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方 法， 其中所述的制备方法包括在膦配体存在下使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应 生成式(II)的化合物的步骤， 优选地， 其中所述的膦配体选自三苯基膦、 三(邻 ‑甲苯基)膦、 三(2‑呋喃基)膦、 1,2 ‑二(二苯基膦基)乙烷(dppe)、 1,4 ‑二(二苯基膦基)丁烷(dppb)， 2,3 ‑ 二(二苯基膦基)丁烷(Chiraphos)、 4,5 ‑二(二苯基膦基) ‑9,9‑二甲基呫吨(Xantphos)、 1, 2‑二(2,5‑二甲基磷杂环戊烷基)苯(Me ‑DuPhos)、 二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦 (Josiphos)、 二(二苯基膦基)甲烷(dpp m)、 1,3‑二(二苯基膦基)丙烷(dppp)、 1,2 ‑二(二环 己基膦基)乙烷(dcpe)、 三环己基膦、 三丁基膦、 三叔丁基膦、 三(五氟苯基膦)、 三(2,4,6 ‑三 甲基苯基)膦、 2,2' ‑二(二苯基膦基) ‑1,1'‑联萘(binap)、 (2 ‑联苯)二‑叔丁基膦、 (2 ‑联苯) 二环己基膦、 2 ‑二‑叔丁基膦基 ‑2’,4’,6’ ‑三异丙基联苯("叔丁基XPhos")、 2 ‑二环己基膦权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113968872 A 2基‑2’,6’ ‑二甲氧基联苯("Sphos")、 2 ‑二环己基膦基 ‑2’ ‑(N,N‑二甲基氨基)联苯(" DavePhos")、 2‑二环己基磷 ‑2',4',6' ‑三异丙基联苯(XPhos)和2 ‑二环己基磷 ‑2',6'‑二异 丙氧基‑1,1'‑联苯(RuPhos)。 7.根据权利要求6所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 其中式(III)的化合物和式(IV)的化合物的摩尔比为约0.7:1至1.2:1， 优选为约0.9:1至 1.1:1， 进一 步优选为约1:1。 8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 其进一步包括使式(V)的化合物与式(V I)的化合物反应生 成式(III)的化合物的步骤， 其中 X为离去基团， R1选自羧基保护基， R2选自卤素， 9.根据权利要求8所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方法， 其中X选自卤素和羟基的活性酯基。 10.根据权利要求8所述的式(I)的化合物或其盐、 水合物、 溶剂合物或结晶的制备方 法， 其中所述的制备方法包括在缚酸剂存在下使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应生 成式(III)的化合物的步骤， 优选地， 其中所述的缚酸剂选自醇盐碱、 碱金属醇盐和碳酸盐 碱。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113968872 A 3