(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110821048.9 (22)申请日 2021.07.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113499453 A (43)申请公布日 2021.10.15 (73)专利权人 徐州医科 大学 地址 221000 江苏省徐州市 鼓楼区铜山路 209号 (72)发明人 时梅林　倪晨　黄洁　王永　 陈治安　黄天濠　董玉霖　杨金凤　 (74)专利代理 机构 徐州先卓知识产权代理事务 所(普通合伙) 32555 专利代理师 陈俊杰 (51)Int.Cl. A61K 49/12(2006.01) A61K 41/00(2020.01)A61K 47/59(2017.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 31/4706(2006.01) A61K 31/616(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 WO 2016050209 A1,2016.04.07 Meilin Shi等.Multifuncti onal theranostic nan oplatform l oaded with autophagy inhibitor for enhanced photothermal cancer therapy under mi ld near-infrared ir radiation. 《Biomaterials Advances》 .202 2,第138卷第1-1 1页. 审查员 于秀培 (54)发明名称 自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂及其 制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种自噬抑制及抗炎联合温 合光热诊疗剂及其制备方法与应用， 以B ‑M为载 体， 包载CQ和ASP， 得到负载自噬抑制剂和抗炎 药 的B‑M/CA ， 然后在其表面均匀包裹MnO2  Nanosheet， 由HA功能化MnO2 Nanosheet， 构成B ‑ M/CA@MH。 本发明操作方便， 方法稳定可靠， 制得 的纳米诊疗剂具有生物相容性好、 靶向性强、 毒 副作用小等优点， 在肿瘤治疗 方面可发挥透明质 酸靶向、 介孔聚多巴胺热疗、 自噬抑制剂增敏热 疗并同时消除光热治疗诱导的炎症作用， 能够有 效诱导癌细胞的凋亡， 显著提高温和光热对癌细 胞的杀伤效率， 兼具靶向肿瘤的抗炎效果， 为后 续温和光热治疗纳米粒在临床治疗中的应用及 其疗效提高提供了新思路。 权利要求书1页 说明书6页 附图16页 CN 113499453 B 2022.10.21 CN 113499453 B 1.一种自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂， 其特征在于， 以碗状介孔聚多巴胺B ‑M为 载体， 包载自噬抑制剂氯喹CQ和抗炎药阿司匹林ASP， 得到负载自噬抑制剂和抗炎药的B ‑M/ CA， 然后在其表面均匀包裹MnO2纳米片， 由透明质酸HA 功能化MnO2纳米片， 构成B ‑M/CA@MH。 2.根据权利要求1所述的一种自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂的制备方法， 其特 征在于： 包括以下步骤： a.将盐酸多巴胺与F127、 1,3,5 ‑三甲苯TMB， 超声混合形成乳液后滴加氨水； b.混合物搅拌一段时间后离心收集， 洗涤后得到B ‑M； c.将B‑M与CQ通过π‑π相互作用， 得到负载CQ的B ‑M纳米粒B ‑M/C； d.将B‑M/C与ASP通过π‑π相互作用， 得到负载AS P的B‑M/C纳米粒B ‑M/CA； e.将B‑M/CA与KMnO4通过原位氧化还原反应， 得到MnO2纳米片包裹的B ‑M/CA纳米粒B ‑M/ CA@M； f.HA通过静电吸附及螯合作用修饰在二氧化锰表面， 得到B ‑M/CA@MH。 3.根据权利要求2所述的一种自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂的制备方法， 其特 征在于： 所述B ‑M/CA@MH的粒径为26 0～290nm。 4.根据权利要求2所述的一种自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂的制备方法， 其特 征在于： 所述CQ的载药量为3％～6％； CQ的包封率为25％～48％； ASP的载药量为8％～ 30％； ASP的包封率 为13％～40％。 5.根据权利要求3所述的一种自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂的制备方法， 其特 征在于： 所述B ‑M的比表面积为20～40m2/g； B‑M的孔容积为0.1～0.2m3/g； B‑M的孔径为3～ 30nm。 6.根据权利要求1所述的自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂或权利要求2 ‑5任一项 所述的制备方法制备得到的自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂在制备治疗乳腺癌的药 物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113499453 B 2自噬抑制及抗炎 联合温合光热诊疗剂及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明涉及 一种诊疗剂， 具体涉及一种自噬抑制及抗炎联合温合光热诊疗剂及其 制备方法与应用。 背景技术 [0002]乳腺癌是女性癌症死亡的最常见原因， 也是整体癌症死亡的第五大原因。 目前手 术切除、 放疗、 化疗、 激素等 都已用于乳腺癌的治疗， 但是临床效果仍然有提升的空间。 因此 急需引入新型有效的乳 腺癌治疗方式。 近年来， 光热疗法 （PTT） 作为一种浅表肿瘤的治疗方 法， 已得到广泛研究， 然而普通的PTT策略通常需要达到50 °C以上的光热温度才有较明显的 治疗效果， 高温可能导致对附近正常组织的损害并且光热效应产生的热量会引起细胞质成 分的损伤从而诱发炎症。 为了降低光热治疗的毒副作用并且提高光热杀伤效率,需要寻找 新的联合策略， 实现治疗的靶向性， 并对光热治疗的过程进行实时监测。 [0003]自噬是一种细胞内降解过程， 通过该过程某些胞质成分被递送至溶酶体进行降 解。 自噬可以诱导健康细胞死亡， 也可以充当保护肿瘤细胞免于凋亡的生存机制。 光热治疗 效果通常通过癌细胞凋亡的诱导能力来评估。 光热治疗过程可能会触发癌细胞对恶劣环境 做出反应的自噬， 新出现的研究表明， 激活的保护性自噬在产生对光热治疗的抵抗力方面 起着重要作用， 可以使肿瘤 细胞免于凋亡。 [0004]激光照射下， PTT剂的温度通常提高到41～47℃， 甚至更高。 在这样的温度下， 最常 见的细胞反应是坏死， 这会损害细胞膜的完整性， 释放细胞内的成分， 进而产生促炎反应。 炎症会增加癌症风险， 多达20%的癌症与炎症有关。 此外， 癌症中的炎症可以促进转移和恶 化预后， 因为炎症微环境为上皮 ‑间充质转化(Emt)、 侵袭和转移提供了类似癌症的环境条 件。 [0005]磁共振成像 （MRI） 具有无辐射、 高准确度、 多参数成像， 较高的空间分辨率且穿透 能力强的优点， 是比较理想的能够为光热治疗提供诊断辅助和实时监测的成像模式。 近年 来， 二维纳米技术成为研究热点， 二氧化锰纳米片层 （MnO2 nanosheet） 是二维纳米结构材 料， 具有较大的比表面积， 常被用做纳米载体。 此外， 二氧化锰本身 具有强氧化能力， 可以还 原成顺磁性的锰离子， 产生磁共振信号。 锰作为人体的重要 元素之一， 相较于临床常用的钆 剂， 其代谢一般不会造成肾脏的纤维化， 而二氧化锰纳米片相较于锰具有更好的生物相容 性， 稳定性和多功能性。 然而， 其在生理盐水中的不稳定性和缺乏肿瘤 靶向性限制了其在抗 癌药物输送方面的应用。 发明内容 [0006]针对上述现有技术存在的问题， 本发明提供一种自噬抑制及抗炎联合温合光热诊 疗剂及其制备 方法与应用。 [0007]为实现上述目的， 本发明提供如下技术方案： 一种自噬抑制及抗炎联合温合光热 诊疗剂， 以碗状介孔聚多巴胺(B ‑M)为载体， 包载自噬抑制剂氯喹 （CQ） 和抗炎药阿司匹林说　明　书 1/6 页 3 CN 113499453 B 3