(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110924393.5 (22)申请日 2021.08.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113480479 A (43)申请公布日 2021.10.08 (73)专利权人 上海爱博医药 科技有限公司 地址 201108 上海市闵行区光中路13 3弄99 号 (72)发明人 詹正云　 (74)专利代理 机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 专利代理师 张静　胡烨 (51)Int.Cl. C07D 215/48(2006.01) C07D 405/12(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61K 31/4709(2006.01)A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) C07B 59/00(2006.01) (56)对比文件 CN 107115344 A,2017.09.01 US 2019375714 A1,2019.12.12 CN 1091343 65 A,2019.01.04 CN 1076985 62 A,2018.02.16 CN 110845408 A,2020.02.28 CN 111559977 A,2020.08.21 US 201423 5634 A1,2014.08.21 CN 111793027 A,2020.10.20 张碧燕等.乐伐替尼治 疗中晚期肿瘤的临床 研究进展. 《中国新药杂志》 .2018,第27 卷(第5 期),第521- 526页. 审查员 刘冲 (54)发明名称 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其医药应 用 (57)摘要 本发明公开了式I ‑III所示的化合物， 其顺 反异构体、 外消旋体、 氘代或药学上可接受的盐 或它们的混合物， 含有该化合物的药物组合物以 及所述化合物作为多个酪氨酸激酶(RTK)重要靶 点抑制剂及其用于治疗多种伴有血管形成的肿 瘤等疾病的用途。 本发明的化合物可以作为抑制 活性更好的RTK靶向多抗药物用于有效治疗肝 癌、 膀胱癌、 肾癌、 甲状腺癌、 胃癌、 结直肠癌、 食 道癌、 肺癌、 子宫癌、 皮肤癌等多种癌症疾病， 其 中Ar1、 Ar2、 L、 U、 V、 G1、 G2、 G3、 G4、 G5、 R、 R1、 R2、 R3X1、 X2、 X3、 X4、 以及化合物中各元素可能的同位素取 代标记如说明书中所定义。 A r1‑L‑Ar2‑U‑RI 权利要求书1页 说明书42页 CN 113480479 B 2022.08.02 CN 113480479 B 1.一种化 合物， 具有以下 结构： 2.一种组合物， 其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐以及药学 上可接受的稀释剂和/或赋 形剂。 3.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗与蛋白酪氨酸激酶相关的疾病的药物中 的应用。 4.如权利要求3所述的应用， 其中， 所述疾病选自： 膀胱癌和甲状腺癌。 5.一种联合药物产品， 其包含如权利要求1所述的化合物， 以及选自 以下的另外药学上 的活性剂： (1)免疫调节剂； (2)P D‑1； (3)PD‑L1； 或(4)不属于上述(1) ‑(3)的其他化合物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113480479 B 2脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其医药应用 技术领域 [0001]本发明涉及一类新型含 “多取代苯胺与烷基胺 ”形成的脲类化合物。 更具体地， 本 发明涉及可用作多靶点酪氨酸激酶抑制剂的多取代苯胺基脲类化 合物及其多种医药应用。 背景技术 [0002]蛋白酪氨酸激酶(pr otein tyrosine  kinases,PT Ks)是已知的最大的蛋白质超家 族， 蛋白酪氨酸激酶是胞外信号传递到细胞内的重要枢纽。 酪氨酸激酶在调控细胞的增殖、 分化方面起着重要作用， PTK异常表达会激活一系列下游信号途径， 引起级联反应， 致使细 胞增殖调节紊乱， 最 终导致肿瘤的形成。 酪氨酸激酶可分为受体型酪氨 酸激酶(RT K)和非受 体型酪氨酸激酶(nRTK)两种， 受体型酪氨酸激酶(RTK)包括血管内皮细胞生长因子受体 (VEGFR,Vascular  Endothelial  Growth Factor Receptor)、 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR,Fibroblast  growth gactor receptor)、 表皮生长因子受体[Epidermal  growth  factor receptor， 简称EGFR、 HER1、 或ErbB ‑1， 是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一]、 酪氨酸激酶膜受体(c ‑Met)、 血小板衍生生长因子受体 ɑ(PDGFRα )、 以及RET等成员， 这些 RTKs与肿瘤疾病及其靶向治疗密切相关。 [0003]迄今为止， 超过80％的激酶已被作为治疗性药物开发的靶标， 有关报道指出血管 内皮形成的病理性增加与各种疾病的发病或发展过程有关， 实体瘤的增殖依赖于血管形 成， 因此有效抑制上述的一些 酪氨酸激酶VEGF R1‑3、 FGFR1‑4、 EGFR、 C‑MET、 RET、 PDGF Rα 等酪 氨酸激酶(RTK)靶点的药物己成为针对难治性实体瘤的主要靶向治疗方法； 例如， FGFR4在 肝癌、 膀胱癌、 肾癌、 甲状腺癌、 胃癌、 结直肠癌、 食道癌等癌症中均有较高表达。 目前已上市 的大部分 分子靶向抗肿瘤药物均为以PTK为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。 [0004]目前， 国内外已上市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以PTK为靶标的蛋白酪氨 酸激酶抑制剂(TKI)， 例如对酪氨 酸激酶VEGFR1 ‑3具有较好抑制作用的、 临床用于治疗肝癌 的小分子脲类化合物抗癌药有索拉非尼(Sorafenib)、 瑞戈非尼(Regorafenib)， 以及对酪 氨酸激酶VEGFR1 ‑3和FGFR1 ‑4均具有较好抑制作用的乐伐替尼(Lenvatinib， 仑伐替尼， Ref‑1)， 临床治疗中具有较好的抗肿瘤效果。 [0005]本发明的目的是通过小分子结构及其功能团的创新设计， 研制出一种抑制酪氨酸 激酶活性更高、 毒性副作用更低的新型多靶点 酪氨酸激酶抑制剂(T KI)， 更有效地用于治疗 肝癌、 膀胱癌、 肾癌、 甲状 腺癌、 胃癌、 结直肠癌、 食道癌、 肺癌、 子 宫癌、 皮肤癌等多种肿瘤及 其相关癌症疾病。 [0006]本发明涉及一类含新型的多取代苯胺基团为创新重点的式I ‑III多取代苯胺基脲 类化合物作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)， 不仅能高效抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR1、 VEGFR2、 VEGFR3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR1 ‑4)， 而且也 能高效抑制除了 其正常的细胞功 能的其它可能导致血管生成和肿瘤生长致病的多个重要受体酪氨酸激酶 (RTK)， 例如包括但不限于C ‑MET、 RET、 PDGFRα 等酪氨酸激酶， 从而可以产生比较强的血管生 成抑制作用， 在更有效预防和治疗伴有血管形成的异常增殖的各种肿瘤等疾病中具有 更好说　明　书 1/42 页 3 CN 113480479 B 3