(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110821658.9 (22)申请日 2021.07.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113304249 A (43)申请公布日 2021.08.27 (73)专利权人 中国人民解 放军军事科学院军事 医学研究院 地址 100850 北京市海淀区太平路27号 (72)发明人 于蕊　陈薇　徐俊杰　 (74)专利代理 机构 北京市众天律师事务所 11478 专利代理师 李新军 (51)Int.Cl. A61K 38/22(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)(56)对比文件 CN 10849878 8 A,2018.09.07 US 2006264360 A1,2006.11.23 CN 1014346 51 A,2009.05.20 CN 111821424 A,2020.10.27 Dayu Huang等.Thymosi n beta 4 silencing suppresses proliferation and invasion of non-small cell lung cancer cells by repres sing Notch1 activati on. 《Acta Bi ochim Biophys Si n》 .2016,第78 8-794 页. Enrico Co nte等.Preventive and therapeutic ef fects of thymosi n β4 N- terminal fragment Ac -SDKP in the bleomyci n model of pulmo nary fibrosis. 《oncotarget》 .2016,第7 卷(第23期),第3 3841- 33854页. 审查员 罗洋 (54)发明名称 胸腺素β4在制备肺纤维化合并肺癌病治疗 药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了胸腺素β4、 其活性片段或其 衍生物在在制备肿瘤治疗药物中的应用。 本发明 公开的上述应用以及药物制剂不仅可以有效下 调肿瘤标志物、 抑制肺部肿瘤生长， 同时能够显 著减少肺纤维化、 降低炎性反应、 改善肺 功能。 权利要求书1页 说明书9页 附图9页 CN 113304249 B 2022.12.23 CN 113304249 B 1.胸腺素β 4在制备治疗肺纤维化 合并肺癌药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述肺纤维化 为特发性肺纤维化。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述胸腺素β 4 为N末端乙酰 化胸腺素β 4。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113304249 B 2胸腺素β4在制备肺纤维化合并肺癌 病治疗药物中的应用 技术领域 [0001]本发明公开了一种蛋白质在制备 药物中的应用， 属于药品制备 领域。 背景技术 [0002]肺癌是发病率和死亡率增长最快， 对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。 近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高， 男性肺癌发病率和死亡率均 占所有恶性肿瘤的第一位， 女性 发病率占第二位， 死亡率占第二位。 肺癌的病因至今尚不完 全明确。 肺纤维化是一种异质性的慢性瘢痕性疾病， 包括特发性肺纤维化(IPF)以及结缔 组 织病、 药物、 职业等因素导致的继发性肺纤维化(SPF)。 IPF是间质性肺炎中最常见的类型， 病情呈进行性发展， 预后极差， 死亡率在54％～70％之间， 中位生存期为3～5年， 严重威胁 人类的健康， 同时也给家庭和社会带来严重的经济负 担。 肺癌是IPF患者最重要的合并症之 一。 在IPF患者人群中， 肺癌的发病率在2.7％～48％之间， 显著高于一般人群。 [0003]慢性炎症学说被认为是肺纤维化与肺癌的共同发病机制。 慢性炎症本质是多种致 炎因子反复、 持续刺激肺泡上皮导致其损伤、 脱落、 增生和修复， 若不提前干预， 最 终可出现 鳞状细胞上皮不典型增生、 化生甚至癌变。 同理， 肺泡发生炎症 时， 一些炎症细胞如中性粒 细胞、 巨噬细胞会发生迁移并聚集在受损 部位， 同时释放炎性介质， 如蛋白酶、 活性氧自由 基等， 促使肺泡上皮细胞发生化生、 甚至癌变。 而肺纤维化是间质性疾病中的慢性炎症疾 病。 在纤维化肺中， 反复发生上皮损伤的部位会出现纤维母细胞迁移、 增殖、 分化和抗凋亡 能力的增强。 最 新证据显示， 肺 功能异常及肺结构损坏更容 易发生肺癌。 [0004]目前， 肺纤维化合并肺癌(IPF ‑LC)的治疗常颇为棘手， 对于IPF ‑LC的治疗尚无明 确共识。 其好发于老年人， 肺功能较差， 对手术、 化疗的耐受程度低， 且手术、 化疗和放疗等 治疗手段均可能导致特发性肺纤维化急性加重， 而后者是致死性不良事件。 放疗及靶向治 疗本身就存在导致肺间质纤维化的风险。 IPF ‑LC化疗方案适用性有限， 而且化疗会引起肺 部感染、 中性粒细胞减少、 呼吸功能不全和心血管并发症的发生， 部 分化疗药物尤其是吉西 他滨、 环磷酰胺、 紫杉醇等常会引起严重呼吸困难导致IPF急性加重(AE ‑IPF)。 虽然对于早 期非小细胞肺癌， 外科手术是首选的治疗方法， 但手术也是导致IPF病情恶化的重要危险因 素， 甚至在对IPF患者行肺部结节诊断性穿刺活检时， 都会引起AE ‑IPF。 据报道， 合并肺癌患 者较单纯IPF患者病死风险增加7倍， IPF患者诊断为肺癌后的1年、 3年、 5年全因死亡率分别 为53.5％、 78.6％、 9 2.9％。 有关IPF ‑LC患者应怎样选择合 适的治疗手段， 目前尚无定论。 [0005]胸腺素beta  4(Thymosin  beta 4， Tβ 4)是一个具有多重生物学功能的43个氨基酸 的小分子多肽， 广泛存在于哺乳动物及其他脊椎动物的组织、 器官和细胞中， 其氨基酸序列 为Ac‑SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTET QEKNPLPSKET IEQEKQAGES， 目前已鉴定 出序列中存在的三个 功能活性区域： 第1～4、 第1～15和17～23位氨基酸。 其中第1～ 4位氨基酸具有抗炎功能， 第 1～15位氨基酸能够抑制细胞凋亡并对细胞起到保护作用， 第17～23位氨基酸影响细胞迁 移、 与肌动蛋白结合、 促进伤口愈合、 血管再生。 体外实验证实， Tβ 4能显著下调IL ‑1β、 巨噬 细胞炎性蛋白 ‑1α(MIP‑1α )、 MIP‑1β 、 MIP‑2和单核细胞趋化蛋白(MCP ‑1)等细胞因子和趋化说　明　书 1/9 页 3 CN 113304249 B 3