(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110772717.8 (22)申请日 2021.07.08 (66)本国优先权数据 202010652149.3 2020.07.08 CN PCT/CN2020/133933 2020.12.04 CN (71)申请人 南京明德新药研发有限公司 地址 210032 江苏省南京市江北新区高新 路9号商务办公楼 218室 (72)发明人 丁照中　刘希乐　陈曙辉　胡利红　 周成亮　 (74)专利代理 机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 王卫彬　何敏清 (51)Int.Cl. C07D 405/14(2006.01) A61K 31/444(2006.01)A61P 35/00(2006.01) C07D 405/04(2006.01) C07F 5/02(2006.01) C07D 213/81(2006.01) (54)发明名称 联芳基化 合物 (57)摘要 本发明公开了联芳基化合物， 具体公开了式 (I)所示化合物及其药 学上可接受的盐。 权利要求书1页 说明书37页 附图2页 CN 113912591 A 2022.01.11 CN 113912591 A 1.式(I)化合物N ‑(3‑(2‑((1R,5S) ‑3‑氧杂双环[3.1.0]己 ‑1‑基)‑6‑(2‑羟基乙氧基) 吡啶‑4‑基)‑4‑甲基苯基) ‑2‑(三氟甲基)异烟酰胺或其药 学上可接受的盐， 2.一种药物组合物， 其包含式(I)化合物N ‑(3‑(2‑((1R,5S) ‑3‑氧杂双环[3.1.0]己 ‑1‑ 基)‑6‑(2‑羟基乙氧基)吡啶 ‑4‑基)‑4‑甲基苯基) ‑2‑(三氟甲基)异烟酰胺或其药学上可接 受的盐及可 药用的载体。 3.权利要求1所述的式(I)化合物及其盐或权利要求2所述的药物组合物在制备RAF激 酶抑制剂中的应用。 4.下式化 合物： 5.根据权利要求4所述的任意一个化合物在制备式(I)化合物 中的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113912591 A 2联芳基化合物 [0001]本申请主张如下优先权： [0002]CN202010 652149.3， 申请日2020年07月08日； [0003]PCT/CN2020/133933， 申请日2020年12月04日。 技术领域 [0004]本发明公开了作为Pan ‑RAF激酶抑制剂的联芳基化合物、 其药学上可接受的盐， 以 及它们在治疗与癌症相关疾病中的应用。 背景技术 [0005]丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen ‑activated protein kinase， MAPK)通路是细胞 内一条重要的信号转导通路， 该通路通过RAS/RAF/MEK/ERK的特异性级联磷酸化将信号由 细胞外传入细胞核内， 最终导致特定基因的激活， 引起细胞增殖、 凋亡或分化。 该通路过度 激活与多种肿瘤的发生密切相关。 RAF是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中一个非常重要的丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶， 位于RAS的下游， 可以被RAS激活。 RAF家族包括ARAF、 BRAF、 CRAF(RAF ‑ 1)三种亚型， 具有高度的同源性和相似的结构域。 野生型RAF能够产生三种亚型的同源或异 源二聚体。 ARAF和CRAF突变较少发生， BRAF突变率较高。 约5％～10％的恶性肿瘤， 包括66％ 的黑色素瘤患者存在BRAF突变。 RAF激酶作为RAS下游的关键信号蛋白， 在RAS突变基因突变 肿瘤的治疗中具有重要的研究意义。 通过抑制RAF激酶， 调控MAPK信号传导， 从而对RAS突变 肿瘤细胞的增殖发挥作用。 因此， RAF激酶已成为临床治疗肿瘤的重要靶标。 [0006]第一代BRAF激酶抑制剂Vemurafenib和Dabrafenib已经被FDA批准用于发生B ‑ RafV600E突变癌症的治疗。 尽管Vemurafenib和Dabrafenib在B ‑RafV600E突变黑色素瘤的治疗 上表现出可喜的疗效， 但依然存在一定的局限性。 大多数使用这两种 药物的患者起初肿瘤 缩小， 但在一年内复发(获得性耐药性)； 产生这一耐药的主要机制是MAPK信号通路被重新 激活。 研究发现在BRAF发生V600E突变的基础上， NRAS突变能够在抑制剂的存在下导致MAPK 通路激活， 产生耐药性。 突变的N ‑Ras促进B ‑RafV600E和C‑Raf形成同源或异源二聚体。 抑制剂 结合在二聚体的某个单体上， 可降低药物对另一个单体的亲和力， 促进无抑制剂作用的单 体磷酸化， 导致MEK的激活。 目前， 临床上克服MAPK通路被重新激活导致耐药性的主要方法 是通过联合使用R af和MEK抑制剂阻断MAPK通路的2个 关键位点， 以延缓耐药性产生。 除此之 外， 开发新一代pan ‑Raf抑制剂以克服耐药性以及扩展临床应用范围也正在开发中， pan ‑ RAF抑制剂可以抑制二聚体活性， 阻断通路的反常激活(paradoxcal  activation)， 从而可 以减耐药性。 处于临床研究的pan ‑Raf二聚体抑制剂主要有HM95573、 TAK ‑580、 BGB‑283、 LXH254， 以及LY3009120等， 这些新型RAF抑制剂的研发， 有望克服第一代抑制剂的耐药性， 进一步扩大临床应用。 发明内容 [0007]本发明提供式(I)化合物N ‑(3‑(2‑((1R,5S) ‑3‑氧杂双环[3.1.0]己 ‑1‑基)‑6‑(2‑说　明　书 1/37 页 3 CN 113912591 A 3