(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110841167.0 (22)申请日 2021.07.23 (66)本国优先权数据 202010727464.8 2020.07.24 CN (71)申请人 信达生物制药 （苏州） 有限公司 地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区 东平街168号 (72)发明人 朱兴贵　马一冬　汪音爵　 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 43/00(2006.01) A61M 5/178(2006.01) A61M 5/31(2006.01) (54)发明名称 抗PD-L1/OX40双特异性抗体制剂及其制备 方法和用途 (57)摘要 本发明涉及包含抗PD ‑L1/OX40双特异性抗 体的制剂， 尤其涉及包含 抗PD‑L1/OX40双特异性 抗体、 缓冲剂、 稳定剂和表面活性剂的药物制剂。 此外， 本发 明还涉及这些制剂的疾病治疗或预防 用途。 权利要求书4页 说明书32页 序列表11页 CN 114146174 A 2022.03.08 CN 114146174 A 1.一种液体抗体制剂， 包 含 （i） 抗PD‑L1/OX40双特异性 抗体蛋白； （ii） 缓冲剂， （iii） 稳定剂， 和 （iv） 表面活性剂， 其中所述 抗PD‑L1/OX40双特异性 抗体蛋白由以下多肽链#1和多肽链#2组成： 多肽链#1： VH‑CH1‑Fc‑X‑VHH； 和 多肽链#2： VL‑CL； 其中： VH表示重链可变区； CH1表示重链恒定区结构域1； Fc包含重链恒定区结构域C H2、 CH3， 以及任选的C H4； X可以不存在， 或者在存在时表示接 头； VHH表示单结构域抗原结合 位点； VL表示轻链可变区； CL表示轻链恒定区； 任选地， C H1和Fc之间存在铰链区； 或 抗PD‑L1/OX40双特异性抗体包含至少一条多肽链#1和一条多肽链#2， 优选地， 包含两 条多肽链#1和两条多肽链#2； 或 VHH包含互补决定区域 （CDR） VHH  CDR1、 VHH  CDR2和VHH  CDR3； 其中所述VHH  CDR1包含 SEQ ID NO:10的氨基酸序列， 或由所述氨基酸序列组成； 所述VHH  CDR2包含SEQ  ID NO:11 的氨基酸序列， 或 由所述氨基酸序列组成； 所述VHH  CDR3包含SEQ  ID NO:12的氨基酸序列 或由所述氨基酸序列组成； 和/或， 所述VH包含互补决定区域 （CDR） HCDR1、 HCDR2和HCDR3， 其中HCDR1包含SEQ  ID  NO:13的氨基酸序列， 或由所述氨基酸序列组成； HCDR2包含SEQ  ID NO:14的氨基酸序列， 或 由所述氨基酸序列组成； HCDR3包含SEQ  ID NO:15的氨基酸序列， 或由所述氨基酸序列组 成； 和/或， 所述VL包含互补决定区域 （CDR） LCDR1、 LCDR2和LCDR3， 其中LCDR1包含SEQ  ID  NO:16的氨基酸序列， 或由所述氨基酸序列组成； LCDR2包含SEQ  ID NO:17的氨基酸序列， 或 由所述氨基酸序列组成； LCDR3包含SEQ  ID NO:18的氨基酸序列， 或由所述氨基酸序列组 成； 优选地， 所述液体抗体制剂的pH约为5.0 ‑6.0， 例如， pH为5.5 ±0.2， 优选地pH为5.5 。 2.根据权利要求1所述的液体抗体制剂， 特征在于所述液体抗体制剂中的抗PD ‑L1/ OX40双特异性抗体 蛋白的浓度为约1 ‑100 mg/ml， 优选地为约10 ‑70 mg/mL， 例如约10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 50、 55、 60、 70 mg/ml。 3.根据权利要求1或2所述的液体抗体制剂， 特 征在于， 所述液体抗体制剂包含选自组氨酸 ‑盐酸组氨酸缓冲体系， 枸橼酸 ‑枸橼酸钠缓冲体权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114146174 A 2系， 醋酸‑醋酸钠缓冲体系， 和磷酸盐缓冲体系的缓冲剂， 优选地， 所述液体抗体制剂中的缓冲剂选自组氨酸、 盐酸组氨酸和它 们的组合； 优选地， 所述缓冲剂的浓度为约5 ‑50 mM， 优选地为约5 ‑30 mM， 例如， 约5、 10、 15、 20、 25、 30 mM。 4.根据权利要求1 ‑3 中任何一项所述的液体抗体制剂， 特征在于所述稳定剂选自多元 醇 （例如， 山梨醇、 甘露醇及其组合） 、 糖类 （例如， 蔗糖、 海藻糖、 麦芽糖及其组合） 、 氨基酸 (例如精氨酸、 盐酸精 氨酸甲硫氨酸甘 氨酸脯氨酸及组合)、 和它 们的任意组合， 优选地， 所述稳定剂为 山梨醇； 优选地， 所述稳定剂为约20 ‑80 mg/ml， 例如， 约20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 70、 80   mg/ml山梨醇。 5.根据权利要求1 ‑4中任何一项所述的液体抗体制剂， 特征在于所述表面活性剂选自 聚山梨酯类表面活性剂、 泊洛沙姆、 聚乙二醇或其组合， 优选为聚山梨酯 ‑80， 优选地， 所述 表面活性剂的浓度为约0.1 ‑1 mg/ml， 优选地为约0.2 ‑0.8 mg/ml， 例如约0.2、 0.3、 0.4、 0.5、 0.6、 0.7、 0.8  mg/ml。 6.根据权利要求1 ‑4中任何一项所述的液体抗体制 剂， 特征在于进一步包含螯合剂， 所 述螯合剂选自依地酸二钠、 氨基三乙酸、 二亚乙基三胺五乙酸、 柠檬酸、 酒石酸、 葡萄糖酸、 羟乙基乙二胺三乙酸、 二羟乙基甘 氨酸， 优选地， 所述螯合剂选自依地 酸二钠； 优选地， 螯合剂 为约0.005 ‑0.05 mg/ml， 例如， 约约0.008、 0.009、 0.0 10、 0.012、 0.014、 0.018 mg/ml依地 酸二钠。 7.根据权利要求1 ‑6中任何一项所述的液体抗体制剂， 特征在于所述抗PD ‑L1/OX40双 特异性抗体包含多肽链#1和多肽链#2， 其中多肽链#1的V H‑CH1‑Fc‑X‑VHH包含SEQ  ID NO:1 或与其具有至少 90%同一性的序列， 多肽链#2的VL ‑CL包含与SEQ  ID NO:7的氨基酸序列或 与其具有至少90%同一 性的序列。 8.根据权利要求1 ‑7中任何一项所述的液体抗体制剂， 特征在于所述抗PD ‑L1/OX40双 特异性抗体在293细胞或C HO细胞中重组表达 。 9.根据权利要求1 ‑8中任何一项所述的液体抗体制剂， 特征在于所述液体制剂为注射 剂， 优选用于皮下注射或静脉内注射， 或者 为输注剂， 例如用于静脉内输注。 10.根据权利要求1 ‑9中任何一项所述的液体抗体制剂， 其包 含： （i） 约1‑150 mg/ml的抗PD ‑L1/OX40双特异性抗体蛋白， 例如10 ‑100 mg/ml， 优选20 ‑60  mg/ml， 例如10、 15、 20、 25、 3 0、 35、 40、 50、 60、 70、 80、 90或10 0 mg/ml抗体蛋白； （ii） 约5 ‑50 mM的组氨酸缓冲剂、 枸橼酸缓冲剂， 优选组氨酸缓冲剂,  例如5‑30 mM， 例 如5, 10, 15, 20, 25, 30 mM； （iii） 约20‑80 mg/ml的山梨醇、 蔗糖， 优选山梨醇， 例如，  30、 40、 50、 60 mg/ml； （iv） 约0.1 ‑1 mg/ml聚山梨酯80,  例如, 0.1, 0.2. 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7,  0.8, 0.9, 1.0 mg/ml； 和 （v） 任选地， 约0.005 ‑0.05mg/ml的依地酸二钠， 例如约0.008、 0.009、 0.010、 0.012、 0.014、 0.018  mg/ml； 其中所述液体制剂的pH为约5.0 ‑6.0， 例如， 约5.5； 例如， 所述液体抗体制剂可以包 含权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114146174 A 3