(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110962263.0 (22)申请日 2021.08.20 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113754764 A (43)申请公布日 2021.12.07 (73)专利权人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 伍洋平　陈向征　李文婷　杨金亮　 李为民　 (74)专利代理 机构 成都科海专利事务有限责任 公司 51202 专利代理师 刘业芳 (51)Int.Cl. C07K 16/18(2006.01)C12N 15/13(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61K 47/68(2017.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) 审查员 刘俊 (54)发明名称 抗DOG-1抗体、 缀合物、 药物组合物、 药物制 剂及其用途 (57)摘要 本发明提供了一种抗DOG ‑1抗体、 缀合物、 药 物组合物、 药物制剂及其用途， 涉及生物医药技 术领域， 抗DOG ‑1抗体包括包括重链和轻链， (i) 重链包括3个重链可变区的互补决定区， 互补决 定区的氨 基酸序列分别如SEQIDN O： 1、 SEQIDNO： 2 和SEQIDNO： 3 所示； 和(ii)轻链包括3个 轻链可变 区的互补决定区， 互补决定区的氨基酸序列分别 如SEQIDNO： 4、 SEQIDNO： 5和SEQIDNO： 6所示。 本发 明克服了现有技术在结肠癌与间质瘤的靶向治 疗过程中的药物会很快产生耐药性的缺陷。 权利要求书1页 说明书12页 附图7页 CN 113754764 B 2022.09.06 CN 113754764 B 1.一种抗DOG ‑1抗体， 其特征在于， 所述抗DOG ‑1抗体包括如SEQ  ID NO： 7所示的重链和 如SEQ ID NO： 8所示的轻链。 2.根据权利要求1所述的抗DO G‑1抗体， 其特 征在于， 所述 抗体是人源化抗体2。 3.一种缀合物， 其特征在于， 分子式为Ab ‑(L‑D)n， 其中： Ab是如权利要求1中所述的抗 DOG‑1抗体， L是接头； D是药物部分； n是从1至10的整数。 4.根据权利要求3所述的缀 合物， 其特 征在于， 所述 n是3或4。 5.根据权利要求3所述的缀 合物， 其特 征在于， 所述药物部分选自M MAE、 MMAF、 DM1、 DM4。 6.根据权利要求3所述的缀合物， 其特征在于， 所述接头选自可切割接头或不可切割接 头。 7.根据权利要求6所述的缀合物， 其特征在于， 所述可切割接头或所述不可切割接头选 自N‑琥珀酰亚胺基 ‑3‑(2‑吡啶基二硫代)丙酸酯、 N ‑琥珀酰亚胺基4 ‑(2‑吡啶基二硫代)戊 酸酯、 N‑琥珀酰亚胺基4 ‑(2‑吡啶基二硫代)丁酸酯、 N ‑琥珀酰亚胺基 ‑4‑(2‑吡啶基二硫代) 2‑磺基‑丁酸酯(磺基 ‑SPDB)、 N‑琥珀酰亚胺基碘乙酸酯、 N ‑琥珀酰亚胺基(4 ‑碘乙酰基)氨 基苯甲酸酯、 马来酰亚胺PEG  NHS、 N‑琥珀酰亚胺基4 ‑(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯、 N ‑ 磺基琥珀酰亚胺基4 ‑(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(磺基 ‑SMCC)或2,5 ‑二氧杂吡咯烷 ‑ 1‑基17‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1H‑吡咯‑1‑基)‑5,8,11,14 ‑四氧代‑4,7,10,13 ‑四氮杂十 七碳‑1‑酸酯中的任一种或多种。 8.一种药物组合物， 其特 征在于， 包括权利要求3 ‑7任一所述的缀 合物。 9.一种权利 要求3‑7任一所述的缀合物用于制备治疗D OG‑1阳性的胃肠道间质瘤、 结肠 癌和肝癌的药物的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113754764 B 2抗DOG‑1抗体、 缀合物、 药物组合物、 药物制剂及其用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 尤其是涉及一种抗DOG ‑1抗体、 缀合物、 药物组合 物、 药物制剂及其用途。 背景技术 [0002]DOG1(Discovered  on Gastrointestinal  stromal tumor‑1)， 是一种钙 离子激活 的氯离子通道蛋白， 又名ANO1、 TAOS2、 ORAOV2和  TMEM16A等， 参与细胞膜电位、 体液分泌、 嗅 觉形成、 神经冲动传导与平 滑肌收缩等 生理过程。 [0003]在肿瘤中， DOG1异常高表达。 研究表 明， DOG1在胃肠道间质瘤(Gastrointestinal   stromal tumor， GIST)中普遍高表达， 阳性率高达99％。 DOG1还高表达于多种消化道肿瘤， 包括食管鳞状细胞癌、 胃腺癌、 肺腺癌、 平滑肌瘤等， 而正常组织中表达量极低。 此外， 一项 由1840名GIST患者组成 的大样本临床实验证实， DOG1作为GIST  的诊断分子靶标其准确率 超过传统的c ‑KIT靶标， 目前DO G1已被广泛应用于GIST的诊断此外 。 [0004]抗体‑化疗药物缀合物(A ntibody‑drug conjugates,AD C)是将抗肿瘤抗体和强效 细胞毒性药物(弹头药物)通过连接子(Linker)化学偶联得到的复合物， 是肿瘤 靶向药物的 最新发展 方向。 截止目前， 已有2个ADC药物被美国FDA批准上市， 20余种ADC药物处于临床2、 3期研究。 AD C药物包括三个组成部 分： 针对肿瘤抗原的抗体、 强效的弹头药物和连接抗体与 弹头药物的Linker。 抗体的主要功能是药物载体， 同时也赋予AD C靶向性。 弹头药物是ADC肿 瘤杀伤效应的执行者， 其体外半数抑制浓度(H alf Maximal Inhibitory Concentration, IC50)值在nM ‑pM水平较为理想， 一个抗体分子偶联  2‑4个分子就能发挥高效杀伤作用。 此 外， 连接抗体和弹头药物的连接子也很重要， 与 ADC的稳定性、 体内代谢、 药效和毒副作用密 切相关。 AD C通过抗肿瘤抗体的靶向作用与肿瘤细胞表 面抗原特异 性结合形成抗原 ‑抗体复 合物， 再经受体介导内吞作用进入肿瘤细胞内， 连接子被水解断裂释放出活性药物而发挥 细胞毒性作用。 [0005]胃肠道间质瘤是最常见的胃肠道间质来源肿瘤。 GIST被认为起源于Cajal间质细 胞(Interstitial  Cells of Cajal， ICC)或者干细胞前体。 大多数患 者存在KIT突变， 少部 分患者存在PDGFRA突变。 上述突变导致非配体依赖的受体酪氨酸激酶(Receptor  Tyrosine   Kinases，  RTK)持续活化， 导致肿瘤快速进展。 也存在无上述突变的野生型肿瘤， 发生与增 殖机理不清。 胃肠道间质瘤对化疗不敏感， 手术切除是目前 的首选治疗方案。 近年来， 随着 靶向药物发展， 对于体积较大难以手术患者， 可使用靶向药物治疗。 伊马替尼(Imatinib   mesylate，  Gleevec)是一种小分子抑制剂， 能有效抑制KIT酪氨酸激酶受体， 具有对抗KIT、 PDFGFRA的活性， 是目前治疗手术不可切除GIST  的一线临床靶向药物。 其他小分子靶向药 物如苏尼替尼(Sunitinib，  Sutent)等， 目前被用于经伊马替尼治疗失败后GIST患者的替 代治疗药物。 但上述药物在临床 应用中会很快产生耐药性。 综上所述， 在结肠癌与间质瘤的 靶向治疗过程中， 肿瘤存在快速耐药现象， 因此继续 开发新型靶向药物具有重大意 义。说　明　书 1/12 页 3 CN 113754764 B 3