(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110771189.4 (22)申请日 2021.07.08 (66)本国优先权数据 202010649373.7 2020.07.08 CN (71)申请人 北京泰德制药股份有限公司 地址 100176 北京市经济技 术开发区荣京 东街8号 (72)发明人 甘乐凌　连敬堂　马明阳　付明月　 王俊恒　周丽莹　刘亚男　 (74)专利代理 机构 北京市柳沈 律师事务所 11105 代理人 邹宗亮　牟科 (51)Int.Cl. C07D 403/12(2006.01) C07D 403/14(2006.01)C07J 1/00(2006.01) C07J 41/00(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 31/58(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 抑制并诱 导蛋白降解的化 合物 (57)摘要 本发明涉及通式(I)的化合物， 以及含有所 述化合物的药物组合物， 其用于抑制并诱导降解 ErBb2、 ER和AR蛋白， 可用于治疗与ErBb2、 ER和AR 蛋白高度表达相关的肿瘤， 例如 肺癌、 乳腺癌、 前 列腺癌等。 本发 明还涉及上述化合物的制备和用 途。 权利要求书20页 说明书59页 附图1页 CN 113912589 A 2022.01.11 CN 113912589 A 1.通式(I)化合物， 或其药学上可接受的盐、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶 剂合物、 水合物、 多晶型、 前 药或同位素变 体， 以及它 们的混合物： 其中， 表示单键或双键； ‑‑‑‑‑表示与分子其 他部分的连接位置可以位于所在环的可用位置； Z1为O、 S、 N或C原子， 其任选地被一个或两个RZ1取代； 或者Z1不存在， 因而Z4连接到Z2、 Z3 或与Z1相连的芳环上的C原子， 并且未连接Z4的与Z1相连的Z2和芳环上的C原子与R相连； 或 者Z1、 Z2和Z3都不存在， 因而Z4连接到与Z1或Z3相连的芳环上的C原子之一， 并且芳环上的另 一个C原子与R相连； Z2为O、 S、 N或C原子， 其任选地被一个或两个RZ2取代； Z3为O、 S、 N或C原子， 其任选地被一个或两个RZ3取代； 条件是， 当 为双键时， Z2为N或C 原子， Z3为N或C原子； Z4为N或CRZ4； Z5为N或CRZ5； Ra、 Rb和Rc独立地为H、 卤素、 ‑(CH2)0‑5‑OR’、‑(CH2)0‑5‑NR’R”、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； 或 者Ra、 Rb以及它们连接的C原子一起形成C＝O、 C3‑7环烷基或4 ‑8元杂环基； 或者Ra和Rc以及它 们连接的C原子一 起形成C3‑7环烷基或4 ‑8元杂环基； 或者Ra和Rc形成化学键； RN1为H、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； 优选 H； RZ1为不存在、 H、 CN、 卤素、 ‑(CH2)0‑5‑OR’、‑(CH2)0‑5‑NR’R”、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 ‑ (CH2)0‑5‑C3‑7环烷基或 ‑(CH2)0‑5‑4‑8元杂环基； 或者两个RZ1与Z1一起形成C＝O、 C3‑7环烷基或 4‑8元杂环基； RZ2为不存在、 H、 CN、 卤素、 ‑(CH2)0‑5‑OR’、‑(CH2)0‑5‑NR’R”、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 ‑ (CH2)0‑5‑C3‑7环烷基或 ‑(CH2)0‑5‑4‑8元杂环基； 或者两个RZ2与Z2一起形成C＝O、 C3‑7环烷基或 4‑8元杂环基； RZ3为不存在、 H、 CN、 卤素、 ‑(CH2)0‑5‑OR’、‑(CH2)0‑5‑NR’R”、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 ‑ (CH2)0‑5‑C3‑7环烷基或 ‑(CH2)0‑5‑4‑8元杂环基； 或者两个RZ3与Z3一起形成C＝O、 C3‑7环烷基或 4‑8元杂环基； RZ4为H、 CN、 卤素、 ‑(CH2)0‑5‑OR’、‑(CH2)0‑5‑NR’R”、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； RZ5为H、 CN、 卤素、 ‑(CH2)0‑5‑OR’、‑(CH2)0‑5‑NR’R”、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 ‑(CH2)0‑5‑C3‑7 环烷基或 ‑(CH2)0‑5‑4‑8元杂环基； 或者Z4所在的环不存在； 其中R为H、 CN、 卤素、 ‑(CH2)0‑5‑OR’、‑(CH2)0‑5‑NR’R”、‑C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 ‑ (CH2)0‑5‑C3‑7环烷基、‑(CH2)0‑5‑4‑8元杂环基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、‑(CH2)0‑5‑C3‑10卤代环烷 基、‑(CH2)0‑5‑C6‑10芳基或‑(CH2)0‑5‑5‑14元杂芳基； R’为H、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基或 ‑(CH2)0‑5‑C3‑7环烷基；权　利　要　求　书 1/20 页 2 CN 113912589 A 2R”为H、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； 或者R’、 R”以及它们连接的N原子一 起形成4‑8元杂环基或5 ‑14元杂芳基； L1选自化学键、 ‑O‑、‑S(O)p‑、‑S(O)(＝NR*)‑、‑NR#‑、‑CR#R#’ ‑、‑CaR#R#’ ‑CbR#R#’ ‑、‑N＝S (O)(R*)‑或‑S(O)(R*)＝N‑； L2选自化学键、 ‑O‑、‑S(O)p‑、‑S(O)(＝NR*)‑、‑NR#‑、‑CR#R#’ ‑、‑CaR#R#’ ‑CbR#R#’ ‑、‑N＝S (O)(R*)‑或‑S(O)(R*)＝N‑； 并且当L2与I之间的键为双键时， L2选自‑N＝、‑S(O)(R*)＝、‑CR# ＝或‑CaR#R#’ ‑CbR#＝； 其中CaR#R#’或CbR#R#’中任一个可被O、 S(O)p、 S(O)(＝NR*)或NR#替换， 并且当CaR#R#’或 CbR#R#’中任一个 被O、 S或NR#替换时， CaR#R#’或CbR#R#’中另一个还可被S(O)q替换； E独立地选自 ： 化学键、 ‑CcR#R#’‑CdR#R#’‑CeR#R#’、 其中CcR#R#’、 CdR#R#’或CeR#R#’中任一个， 或者CcR#R#’和CeR#R#’二者可被O、 S(O)p、 S(O) (＝NR*)或NR#替换， 并且当CcR#R#’、 CdR#R#’或CeR#R#’中任一个被O、 S或NR#替换时， 与之相邻 的另一个或两个CcR#R#’、 CdR#R#’或CeR#R#’还可被S(O)q替换； 或者两个E单元可以形成 ‑CH2CH2OCH2CH2‑、‑OCH2CH2CH2CH2‑、‑CH2CH2CH2CH2O‑、 其中， 表示与L1或L2的连接点； H1和H2为N或C原子， H3为O、 S、 N或C原子， 并且H1和H3、 H2和H3不同时为杂原子； H4和H5为N或C原子； H6、 H7、 H8和H9为C或N原子； p为0、 1或2； q为1或2； R*为H、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑10环烷基、 C3‑10卤代环烷基、 3 ‑10元 杂环基、 C6‑10芳基或5‑14元杂芳基； R#为H、 卤素、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑10环烷基、 C3‑10卤代环烷基、 3‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑14元杂芳基； R#’为H、 卤素、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑10环烷基、 C3‑10卤代环烷基、 3‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑14元杂芳基； 或者， 相邻原 子上的R#和R#可以形成化学键， 相邻原 子上的R#’和R#’可以形成化学键； 相 邻原子上的R#和R#’可以形成化学键； 或者， 相同或不同原子上的R#和R#’可以一起形成＝O、 或任选被Rx取代的C3‑7环烷基、 4 ‑ 8元杂环基、 C6‑10芳基或5‑6元杂芳基， 其中所述Rx为H、 CN、 卤素、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； m为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10；权　利　要　求　书 2/20 页 3 CN 113912589 A 3