(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110882214.6 (22)申请日 2021.08.02 (66)本国优先权数据 20201075 6000.X 2020.07.31 CN (71)申请人 药捷安康 （南京） 科技股份有限公司 地址 210032 江苏省南京市南京江北新区 生物医药谷加速 器二期9栋 3楼 (72)发明人 吴永谦　 (51)Int.Cl. C07D 403/12(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型及 其制备方法 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及式(I) 所示的成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型 及其制备方法。 权利要求书1页 说明书11页 附图3页 CN 114057700 A 2022.02.18 CN 114057700 A 1.式(I)所示化合物1 ‑((2S,4S) ‑4‑((6‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基苯基)喹唑啉 ‑2‑基) 氨基)‑2‑(羟甲基)吡咯烷) ‑1‑丙基‑2‑烯‑1‑酮的晶型， 为晶型I， 其特征在于， 使用Cu ‑Kα辐 射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在5.2 ±0.2°、 10.5±0.2°、 13.9±0.2°、 16.0±0.2°、 20.9±0.2°、 24.4±0.2°、 26.1±0.2°处有特征峰， 2.如权利要求1所述的晶型I， 其特征在于， 使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角 度表示的X ‑射线粉 末衍射， 还在1 1.5±0.2°、 12.9±0.2°、 22.4±0.2°处有特征峰。 3.如权利 要求2所述的晶型I， 使用Cu ‑Kα辐射时显示出基本上如图1所示的X ‑射线粉末 衍射图。 4.如权利要求1所述的 晶型I的制备 方法， 将式(I)化合物溶于单一或混合溶剂， 升温然后降温， 或者重 复“升温然后降温 ”过程1‑ 2次得到晶型I； 所述的单一或混合溶剂选自： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 甲苯、 丙酮、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 二 氯乙烷、 乙酸乙酯、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 2 ‑甲基四氢 呋喃、 二甲基亚砜、 水中的一种或几种 的混合； 优选地， 所述的单一或混合溶剂选自： 甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 乙腈、 四氢 呋喃、 异丙 醇、 甲基叔 丁基醚、 丙酮、 甲苯、 二氯甲烷、 异丙醇/水、 乙醇/水。 5.含有权利要求1 ‑3任一项所述的晶型I， 及一种或多种第二治疗活性剂的药物组合 物。 6.含有权利要求1 ‑3任一项所述的晶型I的药物制 剂， 其特征在于包含一种或多种药用 载体。 7.权利要求1 ‑3任一项所述的晶型I或权利要求5所述的药物组合物或权利要求6所述 的药物制剂在制备治疗或者预防由FGF/FGFR介导的相关疾病的药物中的用途。 8.如权利要求7所述的用途， 所述由FGF/FGFR介导的相关疾病是指FGFR信号通路改变 导致的相关疾病； 优选为癌症； 更优选地， 所述癌症为实体瘤和血液瘤； 进一步优选地所述 的癌症包括胆囊癌、 胆管癌、 肺癌、 鳞状上皮细胞癌、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 乳 腺癌、 乳腺导管癌、 头颈癌、 子宫内膜癌、 宫体癌、 直肠癌、 肝癌、 肾癌、 肾盂癌、 食管癌、 食管腺癌、 神经胶质瘤、 前列腺癌、 甲状腺癌、 女性生殖系统癌症、 原位癌、 淋巴瘤、 神经纤维瘤病、 骨 癌、 皮肤癌、 脑癌、 结肠癌、 睾丸癌、 胃肠道间质瘤、 口腔癌、 咽癌、 多发性骨髓瘤、 白血病、 非 霍奇金淋巴瘤、 大肠绒毛腺瘤、 黑色素瘤、 细胞瘤和肉瘤， 骨髓增生异常综合症。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114057700 A 2成纤维细胞生长因 子受体抑制剂的晶型及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型及其 制备方法。 背景技术 [0002]成纤维细胞生长因子受体(fibroblast  growth factor receptor,FGFR)是属于 酪氨酸激酶受体家族中的重要一员， FGFR包含4个成员， 即FGFR ‑1、 FGFR‑2、 FGFR‑3和FGFR‑ 4。 它们多为单链的糖蛋白分子， 分子质量在110至150kd， 结构分为胞外区， 跨膜区和胞内区 组成。 在正常生理条件下， FGFR与其配体成纤维细胞生长因子(fibroblast  growth  factor， FGF)结合， FGFR发生二聚体化以及自身的磷酸化， 激活下游的信号通路， 如JAK/ STAT通路、 磷脂酶C通路、 磷酸酰肌醇 ‑3‑激酶PI3K以及MAPK信号通路， 以上信号通路在肿瘤 生长和血管发生过程中发挥着 重要的作用。 FGFR的异常高表达， 与多种肿瘤， 如肺癌、 肝癌、 脑胶质瘤、 横纹肌肉瘤以及黑色素瘤的发生发展密切相关。 [0003]下式(I)所示的化合物1 ‑((2S,4S) ‑4‑((6‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基苯基)喹唑 啉‑2‑基)氨基) ‑2‑(羟甲基)吡咯烷) ‑1‑丙基‑2‑烯‑1‑酮是FGFR的抑制剂， 在 WO2018040885A1中记载了其制备方法， 得淡黄色固体， 为无定型， XRPD分析如图2所示。 该化 合物对FGFR具有较好的抑制活性， 具有治疗或者预防由FGF/FGFR介导的相关疾病的临床应 用潜力。 [0004] [0005]在药物的研发过程中， 晶型的研究非常重要， 化合物的晶体形式相对于其他形态， 在稳定性， 有关物质等方面有很大不同。 本发明人对式(I)化合物进行了研究， 以期得到该 化合物的晶型。 发明内容 [0006]本发明的目的是， 提供式(I)化 合物的晶型及其制备 方法。 [0007]本发明提供式(I)所示 化合物的晶型I： [0008]式(I)所示化合物1 ‑((2S,4S) ‑4‑((6‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基苯基)喹唑啉 ‑2‑ 基)氨基) ‑2‑(羟甲基)吡咯烷) ‑1‑丙基‑2‑烯‑1‑酮的晶型， 为晶型I， 其特征在于， 使用Cu ‑K α辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在5.2 ±0.2°、 10.5±0.2°、 13.9±0.2°、 16.0± 0.2°、 20.9±0.2°、 24.4±0.2°、 26.1±0.2°处有特征峰，说　明　书 1/11 页 3 CN 114057700 A 3