(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110847003.9 (22)申请日 2021.07.27 (66)本国优先权数据 20201073 5232.7 2020.07.28 CN 202010734940.9 2020.07.28 CN 202010734975.2 2020.07.28 CN 20201073 5496.2 2020.07.28 CN 20201073 5081.5 2020.07.28 CN (71)申请人 山东轩竹医药科技有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区天辰大 街2518号 申请人 轩竹生物科技有限公司 (72)发明人 翁振涛　王峰　 (51)Int.Cl. C07D 403/14(2006.01)A61K 31/517(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 5/00(2006.01) A61P 13/00(2006.01) (54)发明名称 己酮糖激酶抑制剂的盐、 晶型及其用途 (57)摘要 本发明涉及一种己酮糖激酶抑制剂的晶型、 可药用盐及其制备方法、 药物组合物及应用。 具 体地涉及作为己酮糖激酶抑制剂的式(1)化合物 的晶型、 可药用盐及其晶型， 其制备方法， 包含晶 型、 可药用盐及其晶型的药物组合物， 以及式(1) 化合物的晶型、 可药用盐及其晶型在制备用于预 防和/或治疗KHK介导的疾病及相关疾病的药物 中的应用。 权利要求书4页 说明书33页 附图18页 CN 113999212 A 2022.02.01 CN 113999212 A 1.式(1)化 合物的晶型、 可药用盐及其晶型， 其特 征在于， 式(1)化合物的晶型A， 使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在8.0 ± 0.2°、 9.4±0.2°、 10.5±0.2°、 12.7±0.2°、 19.5±0.2°、 21.2±0.2°处有特征峰； 优选还在 10.2±0.2°、 13.6±0.2°、 14.2±0.2°、 15.8±0.2°、 17.2±0.2°、 25.3±0.2°处有特征峰； 进一步优选还在6.9 ±0.2°、 15.1±0.2°、 16.6±0.2°、 18.9±0.2°、 22.0±0.2°、 23.1± 0.2°处有特征峰； 更进一 步优选其X ‑射线粉末衍 射图谱基本如图1所示； 式(1)化合物的晶型B， 使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在6.4 ± 0.2°、 10.0±0.2°、 12.7±0.2°、 15.5±0.2°、 17.6±0.2°、 22.0±0.2°处有特征峰； 优选还 在8.3±0.2°、 16.5±0.2°、 17.7±0.2°、 20.6±0.2°处有特征峰； 更进 一步优选其X ‑射线粉 末衍射图谱基本如图4所示； 式(1)化合物的晶型C， 使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在8.5 ± 0.2°、 9.9±0.2°、 10.7±0.2°、 18.5±0.2°处有特征峰； 优选还在13.0 ±0.2°、 13.4±0.2°、 13.8±0.2°、 16.8±0.2°处有特征峰； 进一步优选还在19.2 ±0.2°、 20.7±0.2°、 21.1± 0.2°、 22.1±0.2°处有特征峰， 更进一 步优选其X ‑射线粉末衍 射图谱基本如图7 所示； 式(1)化合物的晶型D， 使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在6.4 ± 0.2°、 10.0±0.2°、 12.7±0.2°、 17.7±0.2°、 18.6±0.2°、 25.5±0.2°处有特征峰； 优选还 在14.9±0.2°、 15.6±0.2°、 20.6±0.2°、 处有特征峰； 进一步优选还在8.3 ±0.2°、 16.5± 0.2°、 19.1±0.2°、 20.2±0.2°处有特征峰， 更进一步优选其X ‑射线粉末衍射图谱基本如图 10所示； 式(1)化合物的可药用盐， 选自式(1)化合物与无机碱或有机碱形成的碱加成盐； 优选 地， 所述的碱加成盐选自钾盐、 钠盐、 锂盐、 镁盐或钙盐； 优选地， 所述的钾 盐的晶型I， 其使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角 度表示的X ‑射线粉末衍射， 在 4.8±0.2°、 5.9±0.2°、 7.1±0.2°、 8.3±0.2°、 11.8±0.2°、 15.5±0.2°处有特征峰； 优选 还在14.6 ±0.2°、 16.6±0.2°、 17.9±0.2°、 18.8±0.2°、 19.6±0.2°、 21.5±0.2°处有特征 峰； 进一步优选还在13.0 ±0.2°、 14.2±0.2°、 23.3±0.2°、 25.0±0.2°处有特征峰； 更进 一 步优选其X ‑射线粉末衍 射图谱基本如图13所示； 优选地， 所述的钾盐的晶型II， 其使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在 4.7±0.2°、 6.5±0.2°、 7.9±0.2°、 10.3±0.2°、 11.0±0.2°、 12.1±0.2°处有特征峰； 优选 还在5.1±0.2°、 13.0±0.2°、 20.1±0.2°、 21.4±0.2°、 22.4±0.2°、 24.1±0.2°处有特征 峰； 进一步优选还在8.3 ±0.2°、 17.6±0.2°、 19.5±0.2°、 20.6±0.2°、 21.1±0.2°、 24.5± 0.2°处有特征峰； 更进一 步优选其X ‑射线粉末衍 射图谱基本如图16所示； 优选地， 所述的镁盐的晶型， 其使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在 18.8±0.2°、 23.8±0.2°、 26.3±0.2°、 29.5±0.2°处有特征峰； 优选还在 23.0±0.2°、 25.9 ±0.2°、 31.5±0.2°、 32.0±0.2°、 38.1±0.2°、 39.0±0.2°处有特征峰； 更进 一步优选其X ‑ 射线粉末衍 射图谱基本如图18所示； 优选地， 所述的钙盐的晶型I， 其使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角 度表示的X ‑射线粉末衍射， 在 15.8±0.2°、 16.1±0.2°、 26.3±0.2°、 28.0±0.2°、 30.2±0.2°、 31.2±0.2°处有特征峰， 优选其X‑射线粉末衍 射图谱基本如图20所示； 优选地， 所述的钙盐的晶型II， 其使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射， 在权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 113999212 A 23.9±0.2°、 6.0±0.2°、 8.1±0.2°、 11.1±0.2°、 16.0±0.2°、 17.4±0.2°、 19.0±0.2°处有 特征峰； 优选其X ‑射线粉末衍 射图谱基本如图21所示； 优选地， 所述的钠盐的晶型I， 其使用Cu ‑Kα辐射， 以2θ角 度表示的X ‑射线粉末衍射， 在 3.9±0.2°、 4.5±0.2°、 7.8±0.2°、 9.1±0.2°、 11.8±0.2°、 12.7±0.2°处有特征峰； 优选 还在8.5±0.2°、 10.5±0.2°、 14.2±0.2°、 16.8±0.2°、 17.9±0.2°处有特征峰； 进一步优 选还在18.6 ±0.2°、 20.4±0.2°、 30.5±0.2°、 34.7±0.2°处有特征峰； 更进一步优选其X ‑ 射线粉末衍 射图谱基本如图24所示； 2.如权利要求1所述的 晶型、 可药用盐及其晶型， 其特 征在于， 所述的晶型A， 其差示扫描量热分析 图在167℃至173℃范围内具有吸热峰， 优选在170 ℃±2℃具有吸热峰， 进一 步优选晶型A的差示扫描量热分析图基本如图2所示； 所述的晶型B， 其差示扫描量热分析 图在167℃至173℃范围内具有吸热峰， 优选在169 ℃±2℃具有吸热峰， 进一 步优选晶型B的差示扫描量热分析图基本如图5所示； 所述的晶型C， 其差示扫描量热分析 图在170℃至175℃范围内具有吸热峰， 优选在172 ℃±2℃具有吸热峰， 进一 步优选晶型C的差示扫描量热分析图基本如图8所示； 所述的晶型D， 其差示扫描量热分析 图在165℃至170℃范围内具有吸热峰， 优选在167 ℃±2℃具有吸热峰， 进一 步优选晶型D的差示扫描量热分析图基本如图1 1所示； 钾盐的晶型I的差示扫 描量热分析图在174℃至180℃范围内具有吸热峰， 优选在176℃ ±2℃具有吸热峰， 进一 步优选钾盐晶型I的差示扫描量热分析图基本如图14所示； 钾盐的晶型II的差示扫描量热分析 图在155℃至165℃范围内具有吸热峰， 优选在160 ℃±2℃具有吸热峰， 进一 步优选钾盐晶型I I的差示扫描量热分析图基本如图17 所示； 镁盐的晶型的差示扫描量热分析图在165℃至180℃范围内具有吸热峰， 优选在170℃ ±2℃具有吸热峰， 进一 步优选镁盐晶型的差示扫描量热分析图基本如图19所示。 3.如权利要求1或2所述的 晶型、 可