(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110766921.9 (22)申请日 2021.07.07 (71)申请人 苏州科技大 学 地址 215009 江苏省苏州市高新区科锐路1 号 (72)发明人 钱睿琳　吴淑毅　张金磊　马春兰　 季鸿田　瞿灿煜　 (74)专利代理 机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 3210 3 代理人 王健 (51)Int.Cl. A61K 49/12(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/60(2017.01) A61P 35/00(2006.01)G01Q 60/24(2010.01) G01N 21/65(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 多模态二硫化 铼诊疗剂的制备方法 (57)摘要 本发明公开一种多模态二硫化铼诊疗剂的 制备方法， 包括以下步骤： 将液溴、 铼和硫分别放 入石英管中， 加热获得块状单晶ReS2； 将块状单 晶ReS2研磨至粉末状， 与硝酸溶液的配比形成混 合液； 对混合液搅拌后进行离心， 将样品清洗得 到具有磁性的ReS2微米层； 将上述所得的ReS2微 米层分散到N ‑甲基吡咯烷酮和乙醇的混合溶液 中， 离心、 清洗得到ReS2纳米层； 将得到的ReS2纳 米层与mPEG ‑NH2溶液进行混合搅拌干燥， 得到 mPEG‑NH2修饰的ReS2纳米层。 本发明获得诊疗剂 既提高了在人体软组织显像的清晰度和灵敏度， 且具有好的光热和磁热特性， 也改善了与人体组 织生物相溶性、 延长其体内半衰期、 降低免疫原 性。 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 CN 114377156 A 2022.04.22 CN 114377156 A 1.一种多模态二硫化 铼诊疗剂的制备 方法， 其特 征在于： 包括以下步骤： 步骤一、 将液溴、 铼和硫分别放入石英管中， 其中铼和硫的物质的量之比为1： 2， 将石英 管放置于三温区管式炉中， 将石英管抽真空后将管子密封， 将生长区的温度设置为 1000℃， 同时将温度梯度设置为1050至1000℃间， 保持至少4天后， 自然冷却 至室温， 获得具有块状 单晶ReS2； 步骤二、 将所述块状单晶ReS2研磨至粉末状， 配置9  mol/L的硝酸溶液， 量取5mL至离心 管中， 按照每10  mg单晶ReS2对应4~6mL硝酸溶液的配比形成混合液并控制其温度不超过40 ℃； 步骤三、 对混合液采用超声波搅拌后进行离心， 移除上清液， 将样品依次用无水乙醇和 去离子水清洗， 直至 完全移除样品表面的杂质， 得到具有磁性的ReS2微米层； 步骤四、 将上述所得的ReS2微米层分散到体积比为5： 2的N ‑甲基吡咯烷酮 （NMP） 和乙醇 的混合溶 液中， 通过细胞粉碎机进行探 头式超声1~3 h、 离心、 清洗得到ReS2纳米层； 步骤五、 将得到的ReS2纳米层与7~10mg/mL的mPEG ‑NH2溶液进行混合搅拌， 接着置于氮 气氛围中干燥， 得到磁性增强的mPEG ‑NH2修饰的ReS2纳米层 （PEG ‑ReS2） 。 2.根据权利要求1所述的多模态二硫化铼诊疗剂的制备方法， 其特征在于： 所述铼的纯 度为99.99%， 所述硫的纯度为9 9.999%。 3.根据权利要求1所述的多模态二硫化铼诊疗剂的制备方法， 其特征在于： 所述步骤一 的真空度为10‑4 Pa。 4.根据权利要求1所述的多模态二硫化铼诊疗剂的制备方法， 其特征在于： 所述步骤三 中清洗次数至少2次。 5.根据权利要求1所述的多模态二硫化铼诊疗剂的制备方法， 其特征在于： 所述步骤四 中利用用功率为 400 W 的细胞粉碎机进行探 头式超声2  h。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114377156 A 2多模态二硫化铼诊疗剂的制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及医用诊疗剂技术领域， 尤其涉及一种多模态二硫化铼诊疗剂的制备方 法。 背景技术 [0002]癌症是威胁人类生命的一大杀手， 其发病率和死亡率不断增加， 预计到2030年将 有2100万人罹患癌症。 目前， 手术、 放疗和化疗依然是临床上治疗癌症的主要手段。 这些方 法往往副作用大且治疗效果不理想。 纳米技术在医学领域的发展为癌症治疗带来了前所未 有的机遇。 人们开发了多种新型纳米诊疗剂来对抗癌症。 [0003]通常， 纳米体系的每一种诊疗模式虽有各自独特的优点但同时也伴有一定的局限 性， 例如，  CT可以有效地探测转移病灶， 但对 软组织显像的清晰度和灵敏度不高， 将其与软 组织分辨率高的磁共振相结合才可以有效的检测乳腺癌等疾病。 因而开 发集多种成像和治 疗模式优点于一体的多模诊疗体系对临床应用是十分必要的。 [0004]多模成像和治疗的实现需要多功能的纳米材料， 这一般需要构筑复合体系。 作为 新兴的纳米材料， 二维材料具有大 的比表面积、 好的生物相容性和生物降解性是构筑癌症 多模诊疗体系的理想选择。 例如， 它 可以吸附各种类型 的分子并在物理刺激下实现分子的 可控释放[8] ， 也可以通过与金纳米颗粒等复合来获得电化学特性等新性能 [9]， 从而使诊 疗模式得以拓展。 然而， 这样的纳米体系的合 成过程通常比较复杂， 其尺寸和形貌往往难于 准确控制， 也可能会增加人体代谢的压力。 在纳米医学领域， 大家仍然希望能够通过简单的 制备方法得到尺寸和形貌均一的多功能纳米 体系[10]。 [0005]作为二维材料家族的一员， ReS2是由三个原子层堆叠形成的三明治结构， 由于铼 原子配位方式的不同， 存在不同的相， 因而其物理化学特性更容易调控， 为通过简单的合成 方法来实现多模诊疗提供了可能。 ReS2中铼的原子序数大， 对X射线衰减能力 强， 可以作为 增强剂用于CT 成像。 此外， ReS2也是很好的光热材料， 可以用于光热治疗。 然而， 光强会随着 穿透深度的增加逐渐衰减， 与之相比， 磁场在体内没有穿透深度的 限制且可以远程调控。 因 此， 如果通过巧妙的方法赋予ReS2纳米体系磁性， 在磁场作用下， 可进一步实现磁共振成 像、 磁热治疗、 靶向递药等 新性能 （J. Yu et al., Chem. Commun., 2014, 50, 11614. ） 。 [0006]空位的存在会引入磁矩， 是赋予材料磁性的一种有效手段。 我们通过化学超声的 方法在ReS2中引入空位， 赋予其磁性， 进一步通过探针超声减小其尺寸， 满足其在生物医学 领域的应用要求， 从而获得 具有多模态诊疗性能的ReS2纳米体系。 发明内容 [0007]本发明的目的是提供一种多模态二硫化铼诊疗剂的制备方法， 该制备方法获得的 诊疗剂既提高了在人体软组织显像的清晰度和灵敏度， 也可用于磁热治疗、 靶向递药等， 同 时改善了与人体组织 生物相溶性、 延长其体内半衰期、 降低免疫原性。 [0008]为达到上述目的， 本发明采用的技术方案是： 一种多模态二硫化铼诊疗剂的制 备说　明　书 1/4 页 3 CN 114377156 A 3