(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110874192.9 (22)申请日 2021.07.3 0 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113425707 A (43)申请公布日 2021.09.24 (73)专利权人 青岛大学附属医院 地址 266003 山东省青岛市 市南区江苏路 16号 专利权人 青岛肿瘤研究院 (72)发明人 原阳　邢东明　高远真　邹林峰　 李梦娇　卢琦　叶婷　张钰坤　 刘振　柳欣林　张仁帅　王超　 钟英杰　 (74)专利代理 机构 青岛发思特专利商标代理有 限公司 37212 专利代理师 赵伟敏 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01)A61K 31/191(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (56)对比文件 CN 106580942 A,2017.04.26 CN 106580942 A,2017.04.26 US 2013053433 A1,2013.02.28 US 2009326069 A1,20 09.12.31 WO 2011085000 A2,2011.07.14 CN 105753921 A,2016.07.13 US 2020360411 A1,2020.1 1.19 EP 3848025 A1,2021.07.14 WO 2018218242 A1,2018.1 1.29 US 2011165201 A1,201 1.07.07 CN 110946856 A,2020.04.0 3 US 2020397733 A1,2020.12.24 审查员 李雯 (54)发明名称 壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性的 应用 (57)摘要 本发明属于防治心脏毒性的药物 技术领域， 具体涉及壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药物心肌毒 性的应用。 壬二酸可以降低蒽环类抗肿瘤药物所 致的心肌毒性， 改善氧化应激反应， 缓解细胞凋 亡， 从而降低阿霉素心脏毒性引起的致死性。 本 发明可以用于预防和减轻蒽环类抗肿瘤药物诱 导的心肌毒性， 具有临床实用性。 权利要求书1页 说明书5页 附图7页 CN 113425707 B 2022.12.30 CN 113425707 B 1.壬二酸在制备预防和抑制抗肿瘤化疗药阿霉素引起的心肌毒性的药物中的应用， 其 特征在于， 所述药物为药物混合物或药物组合物， 其由壬二酸和抗肿瘤药物阿霉素组成， 具 有下述1） ‑5） 中至少一种功能： 1） 预防和/或治疗化疗药阿霉素引起的心肌毒性； 2） 缓解化疗药阿霉素引起的心肌细胞乳酸脱氢酶； 3） 降低化疗药阿霉素引起的活性氧自由基升高； 4） 缓解化疗药阿霉素引起的心肌细胞脂质过 氧化； 5） 缓解化疗药阿霉素引起的线粒体膜去极化及 细胞凋亡。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述壬二酸为1， 7 ‑二羧基庚烷， 结构式如 式I所示： 式I。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 用于制备抑制抗肿瘤药物阿霉素所致的心 肌损伤的药物混合物、 药物组合物。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物混合物或药物组合物为药学上可 接受的任意剂型， 包括片 剂、 胶囊剂、 注射剂、 颗粒剂、 混悬剂和溶 液剂中的至少一种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113425707 B 2壬二酸预防蒽 环类抗肿瘤药物心肌毒性的应用 技术领域 [0001]本发明属于防治心脏毒性的药物技术领域， 具体涉及壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药 物心肌毒性的应用。 背景技术 [0002]蒽环类药物包括阿霉素、 柔红霉素、 阿克拉霉素、 伊达比星、 表柔比星和米托蒽醌 等， 其中阿霉素(adriamycin)， 又称多柔比星(DOX),是临床上常用的广谱抗肿瘤药物之一， 被广泛地应用于治疗白血病、 实体瘤、 淋巴瘤、 乳腺癌等肿瘤治疗， 并取得了很好的疗效。 但 这类药物对心肌组织具有较高的亲和力， 会产生累积性和剂量依赖性的心肌毒性， 进一步 发展成不可逆性心肌损伤， 最 终导致充 血性心力衰竭， 可能威胁生命， 并且这种心脏毒性可 出现在用药后不久、 用药期间、 治疗后， 甚至停药后的数年或数十年， 因此， 这严重地限制了 其在临床上的应用。 [0003]当前普遍认为， 活性氧自由基和脂质过氧化引起的氧化应激增加、 钙超载、 能量代 谢障碍、 线粒体损伤、 细胞凋亡等在DOX心脏毒性中起着重要作用。 为了解决蒽环类药物临 床应用的局限性， 研究人员开展了大量的蒽环类药物引起心脏毒性的防治辅助治疗药物研 究， 主要包括线粒体保护剂、 细胞凋亡抑制剂、 铁 离子螯合剂、 抗氧化剂、 自由基清除剂等。 [0004]多种化学物质已被研究， 铁离子螯合剂右雷佐生(dexrazoxane)是目前FDA批准的 唯一用于防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的保护剂， 疗效显著并应用于临床， 但该类药物 治疗也存在一定的缺陷， 可能会引起严重的骨髓抑制， 影响阿霉素对某些恶性肿瘤的活性； 其次该药物价格昂贵， 而且只能以乳酸溶 液溶解后缓慢静推， 使其应用受到 很大的限制。 [0005]针对蒽环类药物在临床治疗中出现的毒副作用， 有学者曾设计合成果胶 ‑阿霉素 轭合物和木葡聚糖 ‑阿霉素前体药物制剂等， 改变药物的生物分布， 改善药代动力学以及药 效学性质， 然而轭合物造价昂贵且载药量低， 影响对肿瘤的治疗效果。 此外， 蒽环类抗肿瘤 药物的脂质体制剂可减少药物在心脏的积蓄， 增加药物在肿瘤组织的分布， 从而减轻剂量 依赖的急性毒性， 比如已上市的阿霉素脂质体、 柔红霉素脂质体等， 但药物被包封在内水 相， 只有从脂质体中释放出来才能发挥效果， 并且脂质体的制备过程复杂， 以上缺点限制了 蒽环类抗肿瘤药物脂质体制剂的广泛应用。 因此， 当前迫切需要寻找治疗效果良好且价格 经济实惠的预防措施。 发明内容 [0006]根据现有技术上存在的缺陷， 结合目前的研究前沿， 本发明提供了壬二酸预防蒽 环类抗肿瘤药物心肌毒性的应用， 壬二酸与蒽环类抗肿瘤药物联合用药降低心肌毒性。 实 验证明， 壬二酸可以降低阿霉素所致的心肌毒性， 改善氧化应激反应， 缓解细胞凋亡， 从而 降低阿霉素心脏毒性引起的致死性。 本发明可以用于预防和减轻阿霉素诱导的心肌毒性， 具有临床实用性。 [0007]本发明是采用以下的技 术方案实现的：说　明　书 1/5 页 3 CN 113425707 B 3