(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110940927.3 (22)申请日 2021.08.17 (66)本国优先权数据 202010848319.5 2020.08.21 CN (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞 市松山湖园区工 业北路1号 (72)发明人 习宁　吴双　李敏雄　席云龙　 廖敏　李晓波　杨芳　陈疏影　 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 嘧啶酮衍 生物及其在药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了嘧啶酮衍生物及其在药物中 的应用， 具体地， 本发明涉及一类新颖的嘧啶酮 衍生物及包含 该类化合物的药物组合物。 本发明 还涉及制备所述化合物和药物组合物的方法， 以 及在制备治疗KRAS  G12C介导的疾病和/或病症 的药物中的用途， 特别是在制备治疗癌症的药物 中的用途。 权利要求书9页 说明书71页 CN 114075195 A 2022.02.22 CN 114075195 A 1.一种化合物， 其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、 几何异构 体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药 学上可接受的盐或它的前 药， 其中： Z为N或CR2e； R1为‑C(＝O)‑CRa＝CRb‑Rc、‑C(＝O)‑C≡C‑Rc、‑S(＝O)2‑CRa＝CRb‑Rc或‑S(＝O)2‑C≡C‑ Rc； Ra和Rb各自独立地为氢、 氘、 卤原子、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基或C1‑3烷氧基， 其中， 所述的 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基和C1‑3烷氧基独立任选地被1、 2、 3、 4或5个独立地选自氘、 卤原子、 羟 基、 氧代、 氨 基、 硝基、 氰基、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷 氧基的基团所 取代； Rc为氢、 氘、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6 烷氨基、 5 ‑6元杂芳基、 C3‑6碳环基或3‑6元杂环基， 其中， 所述的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6烷氨基、 5 ‑6元杂芳基、 C3‑6碳环基和3 ‑6元杂 环基独立任选地被1、 2、 3、 4或5个独立地选自氘、 卤原子、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑3 烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基、 C1‑3羟基烷氧基和3 ‑6元杂环基的基团所取 代； R3为C6‑12芳基或5‑10元杂芳基， 其中， 所述的C6‑12芳基和5‑10元杂芳基独立任选地被n 个Ry取代； R4为氢、 氘、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧 基、 C1‑3卤代烷氧基或C1‑3羟基烷氧基； R5为氢、 氘、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 氨基、 硝 基、 氰基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代 烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基或C1‑6烷氨基； 其中， 所述的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基和C1‑6烷氨基独立任选地被1、 2、 3、 4或5个独立地 选自氘、 卤原子、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代 烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代； R2a、 R2b、 R2c、 R2d和R2e各自独立地为氢、 氘、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑6烷 基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基或C1‑6烷氨基； 其中， 所述的 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基和C1‑6烷氨基独立任 选地被1、 2、 3、 4或5个独立地选自氘、 卤原子、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑3烷基、 C1‑3卤权　利　要　求　书 1/9 页 2 CN 114075195 A 2代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代； 各Rx独立地为氘、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6烷氨基、 C3‑8环烷基或3 ‑8元杂环基； 其中， 所述的C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6烷氨基、 C3‑8环烷基和3 ‑8元杂环基独立任选地被1、 2、 3、 4或5个独立地选自氘、 卤原子、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基 团所取代； 各Ry独立地为氘、 卤原子、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6羟基烷氧基、 C3‑6环烷基、 3 ‑8个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基或5‑10个 原子组成的杂芳基； 其中， 所述的C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6羟 基烷氧基、 C3‑6环烷基、 3 ‑8个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基和5‑10个原子组成的杂芳基独立 任选地被1、 2、 3、 4或5个独立地选自氘、 卤原子、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 C1‑3烷基、 C1‑3 卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代； m为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8； n为1、 2、 3、 4、 5、 6或7； p为0、 1、 2、 3、 4或5 。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其中Ra和Rb各自独立地为氢、 氘、 卤原子、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 三氟甲基、 二氟甲基、 甲氧基、 乙氧基或异丙氧基， 其中， 所述的甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 二氟甲基、 甲氧基、 乙氧基和异丙氧基独立任选地被1、 2、 3、 4或5个独立地 选自氘、 卤原子、 羟基、 氧代、 氨基、 硝基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 三氟甲基、 二氟 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 三氟甲氧基、 ‑OCH2OH和‑OCH2CH2OH的基团所 取代； Rc为氢、 氘、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 烯丙基、 丙烯基、 炔丙基、 丙炔基、 ‑CHF2、‑CF3、‑ CHFCH2F、‑CF2CHF2、‑CH2CF3、‑CH2CF2CHF2、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 ‑OCHF2、‑ OCF3、‑OCHFCH2F、‑OCF2CHF2、‑OCH2CF3、‑OCH2CF2CHF2、 甲氨基、 二甲氨基、 乙氨基、 环丙基、 环 丁基、 环戊基、 环己基、 环丙烯基、 环 丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 氮杂环丁基、 吡 咯烷基、 四 氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 四氮唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 噁唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基或哒嗪基； 其中， 所述的甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 烯丙基、 丙烯基、 炔丙基、 丙炔基、 ‑CHF2、‑CHFCH2F、‑CF2CHF2、‑CH2CF3、‑ CH2CF2CHF2、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 ‑OCHF2、‑OCHFCH2F、‑OCF2CHF2、‑OCH2CF3、‑ OCH2CF2CHF2、 甲氨基、 二甲氨基、 乙氨基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环丙烯基、 环丁烯 基、 环戊烯基、 环己烯基、 氮杂环 丁基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌 嗪基、 吗啉基、 吡咯 基、 吡唑基、 咪唑基、 三氮唑基、 四氮唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 噁唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基和哒嗪基独立任选地被1、 2、 3、 4或5个独立地选自氘、 卤原子、 羟基、 氧代、 氨基、 硝 基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 三氟甲基、 二氟甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲氧基、 ‑ OCH2OH、‑OCH2CH2OH、 异丙氧基、 环氧乙烷基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环丁基、 吡咯烷 基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基和吗啉基的基团所 取代。 3.根据权利要求1所述的化合物， 其中R3为C6‑10芳基或5‑10元杂芳基， 其中， 所述的C6‑10 芳基和5‑10元杂芳基 独立任选地被n个Ry取代。权　利　要　求　书 2/9 页 3 CN 114075195 A 3