(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110874944.1 (22)申请日 2021.07.3 0 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113520999 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 石家庄四药有限公司 地址 050035 河北省石家庄市高新 技术产 业开发区珠 江大道288号 (72)发明人 于洲　夏国龙　代军朋　刘新　 牛丽静　张航　牛欣武　 (74)专利代理 机构 河北国维致远知识产权代理 有限公司 13137 专利代理师 任青 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01)A61K 31/4709(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61P 1/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 马骥 (54)发明名称 含萘啶类化 合物的口服液及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及医药领域， 尤其涉及一种含萘啶 类化合物的口服液及其制备方法。 每100mL含萘 啶类化合物的口服液中包含如下原料： 5 ‑((3‑ 氟‑4‑((7‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)喹啉 ‑4‑基)氧 代)苯基)氨基) ‑3‑(4‑氟苯基) ‑1,6‑萘啶‑4 (1H)‑酮在药学上可接受的盐40 ‑70g， 稳定剂5 ‑ 10g和增溶剂0.3 ‑6g； pH调节剂调节pH至5.5 ‑ 6.2； 本发明提供的含萘啶类化合物的口服液通 过将含萘啶类化合物 口服液的pH值调整为5.5 ‑ 6.2， 结合限定 各原料的用量， 可显著提高含萘啶 类化合物的口服液的稳定性。 权利要求书1页 说明书8页 CN 113520999 B 2022.08.09 CN 113520999 B 1.一种含萘啶类化合物的口服液， 其特征在于， 每100mL含萘啶类化合物的口服液中包 含如下原料： 5‑((3‑氟‑4‑((7‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)喹啉 ‑4‑基)氧代)苯基)氨基) ‑3‑ (4‑氟苯 基)‑1 ,6‑萘啶‑4(1H)‑酮在药学上可接受的盐40 ‑70g， 稳定剂5 ‑10g和增溶剂0.3 ‑6g； pH调 节剂调节pH 至5.5‑6.2； 所述稳定剂选自甘油、 乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇 ‑300、 聚乙二醇 ‑400和聚乙二醇 ‑600中 至少一种； 所述增溶剂选自十二 烷基硫酸钠、 聚乙烯醇氢化蓖麻油和吐温80中的至少一种； 每100mL含萘 啶类化合物的口服液中还包含0.1 ‑3g增效剂； 所述增效剂选自低聚果糖、 低聚半乳糖、 低聚木糖和水 苏糖中的至少一种； 所述的含萘啶类化 合物的口服液的制备 方法包括如下步骤： 氮气保护下， 向溶氧量＜1ppm的去离子水中依次加入5 ‑((3‑氟‑4‑((7‑(2‑羟基‑2‑甲 基丙基)喹啉 ‑4‑基)氧代)苯基)氨基) ‑3‑ (4‑氟苯基)‑1,6‑萘啶‑4(1H)‑酮在药学上可接 受的盐、 稳定剂、 增溶剂， 搅拌溶解后， 用pH调节剂调节pH至5.5 ‑6.2， 过滤， 灌装， 灭菌， 即得 含萘啶类化 合物的口服液； 在加入稳定剂之前， 还 包括加入增效剂的步骤。 2.根据权利要求1所述的含萘啶类化合物的口服液， 其特征在于， 所述5 ‑((3‑氟‑4‑ ((7‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)喹啉 ‑4‑基)氧代)苯基)氨基) ‑3‑ (4‑氟苯基)‑1 ,6‑萘啶‑4 (1H)‑酮在药学上可接受的盐为 二盐酸盐。 3.根据权利要求1所述的含萘啶类化合物的口服液， 其特征在于， 所述pH调 节剂选自盐 酸、 磷酸、 乙酸、 枸橼酸、 乙酸钠、 酸橼酸二钠、 枸橼酸三钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢 氧化钾、 酒石酸盐和酒石酸中的至少一种。 4.根据权利要求1所述的含萘啶类化合物的口服液， 其特征在于， 在去离子水液面下充 氮气使去离子水中溶 氧量＜1p pm， 氮气压力为0.1 ‑0.3MPa。 5.根据权利要求1或4所述的含萘啶类化合物的口服液， 其特征在于， 所述过滤步骤依 次采用孔径为0.45 μm、 0.2 2 μm的聚醚砜滤芯过 滤。 6.根据权利要求1或4所述的含萘啶类化合物的口服液， 其特征在于， 所述灭菌的步骤 中， 灭菌温度为121℃， 灭菌时间为12 ‑15min。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113520999 B 2含萘啶类化合物的口服液及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及医药 领域， 尤其涉及一种含萘啶类化 合物的口服液及其制备 方法。 背景技术 [0002]萘啶(Naphthyridines)是一类化学式为C8H6N2的杂环化合物， 其结构可看作是萘 的两个CH被两个氮原子取代。 萘啶类化合物具有广泛的生物活性， 在医药领域具有重要的 应用。 近年来， 许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂， 广泛用于治疗多种 与异 常激酶活性相关的疾病， 如2,7 ‑萘啶类化合物、 1,6 ‑萘啶类化合物、 杂环稠合萘啶类化合 物、 2,7‑萘啶酮类化合物、 1,8 ‑萘啶酮类化合物、 1,6 ‑萘啶酮类化合物 等均可用作蛋白激酶 抑制剂治疗肿瘤、 牛皮癣、 肝硬化、 糖尿病、 类风湿 关节炎等疾病； 其中， 1,6 ‑萘啶‑1(2H)‑酮 类化合物的效果尤其 突出。 [0003]由于萘啶类化合物水溶性差， 所以目前含萘啶类化合物的药物制剂多为片剂或胶 囊产品， 这些片剂或胶囊产品对于低龄青少年或者有吞咽障碍的老年人不适宜， 因此存在 适用人群的局限性。 目前现有技术中没有公开含萘啶类化合物的口服液体制剂， 采用现有 的其它口服液的配方及制备方法制得的含萘啶类化合物的口服液， 在 储存过程中易出现沉 淀， 不稳定 。 [0004]因此， 研发一种高稳定性的含萘啶类化合物的口服液是目前亟待解决的技术问 题。 发明内容 [0005]针对采用现有技术中其它口服液的配方及制备方法制得的含萘啶类化合物的口 服液存在稳定性差的缺陷， 本发明提供一种稳定性好、 加速稳定性试验后仍为澄清液体的 含萘啶类化合物的口服液及其制备方法， 该含萘啶类化合物的口服液服用方便， 尤其是针 对低龄青少年或者有吞咽障碍的老年人。 [0006]为达到上述发明目的， 本发明实施例采用了如下的技 术方案： [0007]一种含萘啶类化合物的口服液， 每100mL含萘啶类化合物的口服液中包含如下原 料： [0008]5‑((3‑氟‑4‑((7‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)喹啉 ‑4‑基)氧代)苯基)氨基) ‑3‑(4‑氟苯 基)‑1,6‑萘啶‑4(1H)‑酮在药学上可接受 的盐40‑70g， 稳定剂5 ‑10g和增溶剂0.3 ‑6g； pH调 节剂调节pH 至5.5‑6.2。 [0009]上述5‑((3‑氟‑4‑((7‑(2‑羟基‑2‑甲基丙基)喹啉 ‑4‑基)氧代)苯基)氨基) ‑3‑(4‑ 氟苯基)‑1,6‑萘啶‑4(1H)‑酮的结构式如下：说　明　书 1/8 页 3 CN 113520999 B 3