(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110857967.1 (22)申请日 2021.07.28 (66)本国优先权数据 202010742864.6 2020.07.28 CN (71)申请人 武汉人福创新药物研发中心有限公 司 地址 430075 湖北省武汉市东湖新 技术开 发区高新大道6 66号C7栋70 5-2室 申请人 人福医药集团股份公司 (72)发明人 张学军　乐洋　雷四军　夏庆丰　 李园　杨琼峰　刘民安　杨少侠　 刘明　胡斌　张守波　丁肖华　 刘哲　 (74)专利代理 机构 北京知元同创知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11535 代理人 刘元霞　张炳楠(51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合 物和用途 (57)摘要 本发明提供了具有ATX抑制活性的式(I)化 合物或其溶剂合物的固体形式， 其中， 所述固体 形式包括晶型和/或无定形物。 所述晶型包括两 种非溶剂合物晶型： 晶型A和晶型L； 六种水合物 晶型： 晶型B(二水合物)、 晶型D(三水合物)、 晶型 G(四水合物)、 晶型H(一水合物)、 晶型K(二水合 物)和晶型M ‑1(一水合物)； 七种溶剂合物晶型： 晶型C(半甲苯合物)、 晶型E(一氯仿合物)、 晶型N (一二氯甲烷合物)、 晶型P(一异丙醇合物)晶型 J‑1(半2‑甲基四氢呋喃合物)、 晶型J ‑2(一甲基 异丁基酮合物)和晶型M ‑2(一乙腈合物)。 所述固 体形式可用于治疗和/或预防自分泌运动因子 ATX相关的疾病。 权利要求书7页 说明书40页 附图22页 CN 113999235 A 2022.02.01 CN 113999235 A 1.式(I)化 合物或其溶剂合物的固体形式： 其中， 所述固体形式包括晶型和/或无定形物； 所述溶剂合物中的溶剂可以选自水和/ 或非水溶剂； 所述非水溶剂包括但不限于乙醇、 乙腈、 甲苯、 氯仿、 二氯甲烷、 异丙醇、 丙二 醇、 异丁醇、 四氢呋喃、 2 ‑甲基四氢呋喃、 甲基叔 丁基醚和甲基异丁基酮中的一种或多种。 2.根据权利 要求1所述的固体形式， 所述晶型为晶型A， 其采用Cu ‑Kα 射线获得的X ‑射线 粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 8.05 ±0.20°、 8.30±0.20°、 14.11±0.20°、 16.18±0.20°、 22.73±0.20°、 25.16±0.20°； 优选地， 所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角 度处具有特征峰： 8.05 ±0.20°、 8.30±0.20°、 14.11±0.20°、 16.18±0.20°、 16.65±0.20°、 21.85±0.20°、 22.73±0.20°、 25.16±0.20°、 26.23±0.20°； 更优选地， 所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 8.05 ± 0.20°、 8.30±0.20°、 14.11±0.20°、 16.18±0.20°、 16.65±0.20°、 19.19±0.20°、 21.85± 0.20°、 22.73±0.20°、 25.16±0.20°、 26.23±0.20°、 29.91±0.20°； 还更优选地， 所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 8.05 ± 0.20°、 8.30±0.20°、 14.11±0.20°、 16.18±0.20°、 16.65±0.20°、 18.19±0.20°、 18.91± 0.20°、 19.19±0.20°、 21.85±0.20°、 22.73±0.20°、 25.16±0.20°、 26.23±0.20°、 29.91 ±0.20°； 还更优选地， 所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 8.05 ± 0.20°、 8.30±0.20°、 10.77±0.20°、 12.95±0.20°、 14.11±0.20°、 16.18±0.20°、 16.65± 0.20°、 17.35±0.20°、 18.19±0.20°、 18.91±0.20°、 19.19±0.20°、 20.93±0.20°、 21.53 ±0.20°、 21.85±0.20°、 22.31±0.20°、 22.73±0.20°、 24.38±0.20°、 25.16±0.20°、 26.23±0.20°、 27.39±0.20°、 28.44±0.20°、 28.99±0.20°、 29.20±0.20°、 29.91± 0.20°、 32.77±0.20°、 36.68±0.20°； 所述晶型A具有以下的一个、 两个、 三个或四个特 征： (1)晶型A的TGA曲线在15 0.0±3℃处失重约2.59％； (2)晶型A的D SC曲线在152.4 ±3℃处有一个吸热峰的起始点； (3)晶型A的D SC曲线在15 5.3±3℃处有一个吸热峰； (4)晶型A的DVS曲线在0％RH至80％RH条件下水分吸附小于约1.2％， 例如小于约 1.1％， 特别地小于约1.0 5％。 3.根据权利 要求1所述的固体形式， 所述晶型为晶型B， 其采用Cu ‑Kα 射线获得的X ‑射线 粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征 峰： 4.93±0.2°、 5.30±0.2°、 7.37±0.2°、 7.93± 0.2°、 15.95±0.2°； 优选地， 所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 4.93 ±0.2°、权　利　要　求　书 1/7 页 2 CN 113999235 A 25.30±0.2°、 7.37±0.2°、 7.93±0.2°、 8.59±0.2°、 14.04±0.2°、 15.95±0.2°、 24.15± 0.2°； 更优选地， 所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 4.93 ±0.2°、 5.30±0.2°、 7.37±0.2°、 7.93±0.2°、 8.59±0.2°、 14.04±0.2°、 15.95±0.2°、 17.24± 0.2°、 23.33±0.2°、 24.15±0.2°； 所述晶型B具有以下的一个、 两个或三个特 征： (1)晶型B的TGA曲线在15 0.0±3℃处失重约9.72％； (2)晶型B的D SC曲线在96.8 ±3℃处有一个吸热峰的起始点； (3)晶型B的DSC曲线在111.1 ±10℃处有一个吸热峰； 特别地， 晶型B的DSC曲线在111.1 ±5℃处有一个吸热峰。 4.根据权利 要求1所述的固体形式， 所述晶型为晶型C， 其采用Cu ‑Kα 射线获得的X ‑射线 粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 6.80 ±0.2°、 13.65±0.2°、 16.27±0.2°、 24.69 ±0.2°、 25.65±0.2°； 优选地， 所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 6.80 ±0.2°、 13.65±0.2°、 16.27±0.2°、 18.92±0.2°、 19.32±0.2°、 21.49±0.2°、 24.69±0.2°、 25.65 ±0.2°； 更优选地， 所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 6.80 ±0.2°、 7.58±0.2°、 12.55±0.2°、 13.65±0.2°、 16.27±0.2°、 18.92±0.2°、 19.32±0.2°、 20.39 ±0.2°、 21.49±0.2°、 24.69±0.2°、 25.65±0.2°； 还更优选地， 所述晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰： 6.80 ± 0.2°、 7.58±0.2°、 8.32±0.2°、 12.55±0.2°、 13.65±0.2°、 16.27±0.2°、 17.73±0.2°、 18.92±0.2°、 19.32±0.2°、 20.39±0.2°、 21.49±0.2°、 23.44±0.2°、 24.69±0.2°、 25.65 ±0.2°、 28.27±0.2°、 30.25±0.2°； 所述晶型C具有以下的一个、 两个或三个特 征： (1)晶型C的TGA曲线在15 0.0±3℃处失重约12.89％； (2)晶型C的DSC曲线在80.7 ±10℃和160.6 ±10℃处有两个吸热峰； 特别地， 晶型C的 DSC曲线在80.7 ±5℃和160.6±5℃处有两个吸热峰； (3)晶型C的1H NMR图谱中具有甲苯的特 征氢信号。 5.根据权利 要求1所述的固体形式， 所述晶型为晶型D， 其采用Cu ‑Kα 射线获得的X ‑射线 粉末衍射图谱在以下2 θ角度处具有特 征峰： 7.57 ±0.2°、