(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110753649.0 (22)申请日 2021.07.02 (71)申请人 河南省儿童医院郑州儿童医院 地址 450000 河南省郑州市龙湖外环东路 33号 (72)发明人 段勇涛　王莹歌　亢莹莹　孙默然　 姚永芳　杨华　 (74)专利代理 机构 北京知元同创知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11535 专利代理师 张炳楠 (51)Int.Cl. C07C 259/06(2006.01) C07C 259/10(2006.01) C07C 235/56(2006.01) C07C 235/38(2006.01)C07C 235/16(2006.01) C07D 213/81(2006.01) C07D 213/78(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 31/166(2006.01) A61K 31/167(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 含二苯乙烯或二苯甲酮骨架的CA-4衍生物、 药物组合物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种含二苯乙烯或二苯甲酮 骨架的式III所示的化合物， 即CA ‑4衍生物， 及其 制备方法和在抗肿瘤中的应用。 本发 明的化合物 对如U937(人白血病细胞)、 MCF7(人乳腺癌细 胞)、 HepG2(人肝癌细胞 )、 A549(人肺癌细胞 )、 MGC‑803(人胃癌 细胞)和H eLa(人宫颈癌 细胞)在 内的多种肿瘤有明显的抑制作用， 可作为进一步 开发的候选或者先导化合物， 应用于制备抗肿瘤 药物。 本发 明的制备方法有效整合了二苯乙烯骨 架、 二苯甲酮骨架、 异羟肟酸和邻氨基苯基等基 团， 实验可重复性强， 稳定性好， 实验反应所需条 件较简单， 且实验环境温和， 产率较好， 可在较小 投入情况 下进行大量生产。 权利要求书4页 说明书14页 CN 115403483 A 2022.11.29 CN 115403483 A 1.一种式III所示的化合物， 其消旋体、 立体异构体、 互变异构体、 同位素标记物、 溶剂 化物、 多晶型物或它 们药学上可接受的盐： 其中， 所述X选自C(O)、 无取代或任选被一个或两个Ra取代的乙烯基； Y选自无取代或任 选被一个、 两个或更多个Rb取代的亚C1‑3烷基、 亚C2‑3烯基、‑O‑R‑； R选自无取代或任选被一 个、 两个或更多个Rc取代的亚C1‑2烷基、 亚乙烯基、 亚C6‑14芳基、 亚5 ‑14元杂芳基； R1选自OH、 无取代或任选被一个、 两个或更多个Rd取代的芳基、 杂芳基； R1选自OH、 无取代或任选被一 个、 两个或更多个Rd取代的芳基、 杂芳基； 每个Ra、 Rb、 Rc、 Rd相同或不同， 彼此独立地选自H、 OH、 NH2、 卤素、 无取代或任选被一个、 两个或更多个Ra1取代的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂烷基、 芳基、 杂芳基； 每个Ra1相同或不同， 彼此独立地选自H、 OH、 NH2、 卤素、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂烷基、 芳 基、 杂芳基。 2.根据权利 要求1所述的化合物， 其特征在于， 所述X选自C(O)、 无取代或任选被一个或 两个Ra取代的乙烯基； Y选自无取代或任选被一个、 两个或更多个Rb取代的亚C1‑2烷基、 亚乙 烯基、‑O‑R‑； R选自无取代或任选被一个、 两个或更多个Rc取代的亚C1‑2烷基、 亚乙烯基、 亚 C6‑14芳基、 亚5 ‑14元杂芳基； R1选自OH、 无取代或任选被一个、 两个或更多个Rd取代的C6‑14芳 基、 5‑14元杂芳基； 每个Ra、 Rb、 Rc、 Rd相同或不同， 彼此独立地选自H、 OH、 NH2、 卤素、 无取代或任选被一个、 两个或更多个Ra1取代的C1‑12烷基、 C1‑12烷氧基、 3 ‑12元环烷基、 3 ‑12元杂烷基、 C6‑14芳基、 5‑ 14元杂芳基； 每个Ra1相同或不同， 彼此独立地选自H、 OH、 NH2、 卤素、 C1‑12烷基、 C1‑12烷氧基、 3 ‑12元环 烷基、 3‑12元杂烷基、 C6‑14芳基、 5‑14元杂芳基。 3.根据权利要求1或2所述的化合物， 其特征在于， 所述X选自C(O)、 无取代或任选被一 个或两个Ra取代的顺式乙烯基； Y选自无取代或任选被一个、 两个或更多个Rb取代的亚C1‑2 烷基、 亚乙烯基、 ‑O‑R‑； R选自无取代或任选被一个、 两个或更多个Rc取代的亚C1‑2烷基、 亚 乙烯基、 亚C6‑10芳基、 亚5 ‑10元杂芳基； R1选自OH、 无取代或任选被一个、 两个或更多个Rd取 代的C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基； 每个Ra、 Rb、 Rc、 Rd相同或不同， 彼此独立地选自H、 OH、 NH2、 卤素、 C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基、 3 ‑ 8元环烷基、 3 ‑10元杂烷基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基。 4.根据权利 要求1‑3任一项所述的化合物， 其特征在于， 所述X选自C(O)、 无取代或任选 被一个或两个Ra取代的顺式乙烯基； Y选自无取代或任选被一个、 两个或更多个Rb取代的亚 C1‑2烷基、 亚乙烯基、 ‑O‑R‑； R选自无取代或任选被一个、 两个或更多个Rc取代的亚C1‑2烷基、权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 115403483 A 2亚乙烯基、 亚C6‑10芳基、 亚5 ‑10元杂芳基； R1选自OH、 无取代或任选被一个、 两个或更多个Rd 取代的C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基； 每个Ra相同或不同， 彼此独立地选自C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基、 3 ‑8元环烷基、 C6‑10芳基、 5‑10 元杂芳基。 每个Rb相同或不同， 彼此独立 地选自卤素、 C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基； 每个Rc相同或不同， 彼此独立 地选自卤素、 C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基； 每个Rd相同或不同， 彼此独立 地选自OH、 NH2、 卤素、 C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基。 5.根据权利 要求1‑4任一项所述的化合物， 其特征在于， 所述X选自C(O)或顺式 乙烯基； Y选自亚乙烯基、 ‑O‑R‑； R选自亚C1‑2烷基、 亚C6‑10芳基、 亚5 ‑10元杂芳基、 亚C6‑10芳基‑C1‑2烷 基； R1选自OH、 C6‑10芳基、 氨基 ‑C6‑10芳基。 优选地， 所述X选自C(O)或顺式乙烯基； Y选自亚乙烯基、 亚甲氧基、 亚丙氧基、 亚丁氧 基、 亚苄基氧基、 亚吡啶基氧基； R1选自OH、 邻氨基苯基。 6.根据权利要求1 ‑5任一项所述的化合物， 其特征在于， 式III化合物具有式III ‑1或式 III‑2所示的结构： 其中， Y和R1独立地具有权利要求1 ‑5任一项所述的定义。 7.根据权利要求1 ‑6任一项所述的化合物， 其特征在于， 式III所示化合物选自如下结 构：权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 115403483 A 3