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(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110866907.6 (22)申请日 2021.07.2 9 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113354651 A (43)申请公布日 2021.09.07 (66)本国优先权数据 202010751813.X 2020.07.3 0 CN (73)专利权人 四川大学 地址 610000 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 杨胜勇 李琳丽  (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 张娟 魏静 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 39/06(2006.01)A61P 9/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 19/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (56)对比文件 US 2012190 678 A1,2012.07.26 US 2020131 188 A1,2020.04.3 0 CN 104610267 A,2015.0 5.13 US 2020148687 A1,2020.0 5.14 US 4105764 A,1978.08.08 CN 108658916 A,2018.10.16 CN 108309982 A,2018.07.24 US 201216 5330 A1,2012.0 6.28 CN 111094291 A,2020.0 5.01 (续) 审查员 廖佩姿 (54)发明名称 吡唑并[1,5-a]喹唑啉衍生物及其在药物制 备中的用途 (57)摘要 本发明涉及一种吡唑并[1,5 ‑a]喹唑啉衍生 物及其制备方法和在药物制备中的用途。 具体提 供了一种 式I所示的化合物、 或其药学上可接受 的盐、 或其晶型、 或其立体异构体、 或其光学异构 体。 本发明提供的吡唑并[1,5 ‑a]喹唑啉类骨架 衍生物对SIRT6的去肉豆蔻酰化具有优异的活 性, 对组蛋白去 乙酰化酶SIRT6具有优异 的激动 活性, 可以作为高活性和高选择性的SIRT6激动 剂。 而且, 该吡唑并[1,5 ‑a]喹唑啉类骨架衍生物 还能效抑制人胰腺癌细胞的增殖, 在制备预防 和/或治疗与SIRT6活性有关疾病(特别是胰腺癌)的药物中具有广阔的应用前 景。 [转续页] 权利要求书7页 说明书61页 附图3页 CN 113354651 B 2022.07.22 CN 113354651 B (56)对比文件 WO 2011121096 A1,201 1.10.06 Guerrini, G等.Pyrazo lo[1,5-a] quinazoline scaffold as 5-deaza anal ogue of pyrazo lo[5,1-c][1,2,4]benzot riazine system: synthesis of new derivatives, biological activity o n GABA(A) receptor subtype and mo lecular dynamic study. 《JOURNAL OF ENZY ME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 .20 06,第32卷(第2期), 第195-204页. Gao, L等.Copper-catalyzed tandem reactions of 2-bromobenzaldehydes/keto nes with aminopyrazoles toward the synthesis of pyrazo lo [1,5-a]quinazolines. 《TETRAH EDRON LET TERS》 .2017,第5 5卷(第36 期),第49 97-5002页. 刘璇等.由α-氰基二硫 缩烯酮制备多取代 喹唑啉酮化 合物. 《有机化学》 .201 1,第31卷(第 10期),第196 -199页. Chen, XL等.Discovery of Potent Smal l- Molecule SIRT6 Activators: Structure- Activity Relati onship and Anti-Pancreatic Ductal Aden ocarcinoma Activity. 《 JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 .2020,第6 3卷(第18 期),第10474-10495页.2/2 页 2[接上页] CN 113354651 B1.一种化合物、 或其药学上可接受的盐, 其特征在于: 所述化合物的结构如式II ‑1、 II‑ 2或II‑3所示: 其中, R3a、 R3b、 R3c各自独立的选自L1R3d, 其中, L1为0~2个亚甲基, R3d选自被1~3个取代 基取代的6元芳基、 6元杂芳基、 杂稠环基或杂螺环基, 且所述杂稠环基或杂螺环基中, 至少1 个环为不饱和环; 所述杂稠环基为 所述取代基 各自独立的选自H、 卤素、 C1~4烷基、 C1~4烷氧基、 羧基、 OL2R3e、 COOR3f或SO2R3g, 其中, L2为0~2 个亚甲基, R3e为苯环, R3f为C1~4烷基, R3g为苯环; 当R3d选自被1~3个取代基取代的6元芳基时, 所述取代基不 为H; 或者, 所述 化合物的结构如式I II‑1、 III‑2或III‑3所示: 其中, R4a、 R4b、 R4c各自独立的选自L3R4d, 其中, L3为被C1~2烷基取代或未取代的0~3个亚 甲基, R4d选自被1~3个取代基取代的NR4eR4f、 C1~3烷基、 5~6元芳基、 5~6元杂芳基、 5~6元 饱和环烷基、 5~6元饱和杂环基、 稠环烷基、 杂 稠环基或杂桥环基; 所述稠环烷基为 所述杂桥环基为 R4e、 R4f各自独立 的选自C1~2烷基; 所述取代基各 自独立的选自H、 卤素、 苯环、 羟基、 C1~4烷基、 C1~4烷氧基、 羧 基、 L4R4g、 OL5R4h、 COOL6R4i或SO2NHR4j, 其中, L4、 L5、 L6各自独立的选自0~2个亚甲基, R4g、 R4h、 R4i各自独立的选自苯环、 6元饱和杂环、 C1~4烷基、 C1~4烷氧基或卤素, R4j选自被0~3个 R4k取 代的 所述R4k选自C1~3烷氧基或C1~3烷基; 当R4d为被1~3个取代基取代的NR4eR4f时, L3不为0个亚甲基; 或者, 所述 化合物的结构如式IV ‑1、 IV‑2或IV‑3所示: 权 利 要 求 书 1/7 页 2 CN 113354651 B 3

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