(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110772244.1 (22)申请日 2021.07.0 6 (66)本国优先权数据 202010643540.7 2020.07.07 CN (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞 市松山湖园区工 业北路1号 (72)发明人 金传飞　陈康智　张英俊　 (74)专利代理 机构 北京辰权知识产权代理有限 公司 11619 代理人 史晶晶 (51)Int.Cl. C07D 207/16(2006.01) C07C 309/04(2006.01) A61P 25/28(2006.01)A61P 25/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (54)发明名称 吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途 (57)摘要 本发明涉及吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用 途。 本发明还涉及包含所述盐的药物组合物， 以 及所述盐或所述盐的药物组合物在制备用于预 防、 治疗或减轻通过MAO ‑B进行调节的疾病包括 神经退行性疾病， 特别是帕金森病的药物中的用 途。 权利要求书1页 说明书20页 附图11页 CN 113912528 A 2022.01.11 CN 113912528 A 1.式(I)所示 化合物的盐， 其中， 所述的盐为有机酸盐或无机酸盐。 2.根据权利要求1所述的盐， 其特 征在于， 所述的盐为甲磺酸盐。 3.根据权利要求2所述的盐， 其特征在于， 所述甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型B， 所述甲磺酸 盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰： 4.19 ° ±0.2°,12.52° ±0.2°, 16.72° ±0.2°,17.60° ±0.2°,20.19° ±0.2°,21.08° ±0.2°。 4.根据权利要求2或3所述的盐， 其特征在于， 所述甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型B， 所述甲 磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰： 4.19 ° ±0.2°,8.33° ±0.2°, 12.52° ±0.2°,16.72° ±0.2°,17.60° ±0.2°,20.19° ±0.2°,21.08° ±0.2°,22.35° ± 0.2°,25.22° ±0.2°,29.50° ±0.2°,33.85° ±0.2°。 5.根据权利要求2或3所述的盐， 其特征在于， 所述甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型B， 所述甲 磺酸盐晶型B具有基本上如图2所示的X射线粉末衍 射图。 6.根据权利要求2所述的盐， 其特征在于， 所述甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型B， 所述甲磺酸 盐晶型B的差示扫描量热图包 含230.55℃±3℃的吸热峰。 7.根据权利要求6所述的盐， 其特征在于， 所述甲磺酸盐为甲磺酸盐晶型B， 所述甲磺酸 盐晶型B具有基本上如图12所示的差示扫描量热图。 8.一种药物组合物， 其包含权利要求1 ‑7任意一项所述的盐， 和药学上可接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂或它 们的组合。 9.权利要求1 ‑7任意一项所述的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用 途， 所述药物用于预防、 治疗或减轻患者 通过MAO‑B进行调节的疾病。 10.根据权利要求9所述的用途， 其中， 所述通过MAO ‑B进行调节的疾病为神经退行性疾 病、 精神病或癌症； 其中， 所述神经退行性疾病为帕金森病、 脑缺血、 阿尔茨海默病、 肌肉萎缩性侧索硬化 症、 牛海绵状脑病、 亨廷顿舞蹈症、 克雅二氏病、 共济失调毛细血管扩张症、 小脑萎缩症、 脊 髓性肌萎缩症、 原发性侧索硬化或多发性硬化症。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113912528 A 2吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 涉及吡咯烷酰胺衍生物的盐及其用途， 具体涉及(2S, 4S)‑4‑氟‑1‑(4‑(3‑氟苄氧基)苄基)吡咯烷 ‑2‑甲酰胺的盐、 所述盐的晶型及它们的用途， 进一步涉及包 含所述的盐或所述盐的 晶型的药物组合物。 背景技术 [0002]帕金森病(Parkinson ’s disease,PD)是一种常见的神经系统慢性退行性疾病， 老 年人多见， 平均发病年龄为60岁左右， 40岁以下起病的青年帕金森病较少见。 我国65岁以上 人群PD的患病率大约是1.7％。 大部 分帕金森病患者为散发病例， 仅有不到10％的患者有家 族史。 帕金森病起病隐袭， 进展缓慢。 首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙， 进而累 及对侧肢体。 临床上主要表现为静止性震颤、 运动迟缓、 肌强直和姿势步态障碍。 近年来人 们越来越多的注意到抑郁、 便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见 的主诉， 它们对患者 生活质量的影响甚至超过运动症状。 [0003]帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死 亡， 由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。 导致这一病理改变的确切病因目前仍不 清楚， 遗传因素、 环境因素、 年龄老化、 氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死 亡过程。 [0004]大多数病例发病很可能与环境因素有关， 或者是环境因素与遗传因素相互作用的 结果。 部分发病机制牵涉到自由基、 氧化应激、 谷氨酸兴奋性毒性、 缺乏神经营养剂、 炎症、 凋亡和线粒体复合物I缺失， 在级联式生化反应中这些机制相互作用最终导致神经元死亡 (Teismann  P,Schulz  JB.Celluar  pathology  of Parkinson ’s disease:astrocytes, microglia  and inflammation[J].Cell  Tissue Res,2004,318:149 ‑161)。 部分家族性PD 中遗传因素起了决定性作用。 近来遗传学研究发现， 在大多数PD的发病机制中， 泛素 ‑蛋白 酶体系统功能缺陷以及变性蛋白的异常聚集起了重要作用。 另外， 氧化应激以及自由基的 形成、 谷氨酸过度释放介导的兴奋性毒性、 线粒体功能障碍、 炎症以及泛素 ‑蛋白酶体系统 损害导致的神经 元凋亡等因素与疾病的进 展密切相关。 [0005]目前， PD的主要治疗方法是多巴胺替代的对症治疗， 左旋多巴(L ‑dopa)仍是临床 上控制PD症状和体征的最有效药物(RASCO  O,GOETZ C,KOLLER  W,et al.Treatment   interventions  for Parkinson ’s disease:an  evidence  based assessment[J].Lancet, 2002,359(9 317):1589 ‑1598)。 虽然 L‑dopa能够暂时性控制PD的症状， 但长期用药会导致如 异动症、 运动波动和精神症状等许多不良反应。 尽管使用持续的DA能神经元刺激、 外科途径 的深部脑刺激(deep  brain stimuli,DBS)、 长效的多巴胺受体激动剂能在一定程度上减少 这些并发症的发生(SCHAPIRA  A H V,EMREB M,JENNER  P,et al.Levodopa  in the  treatment  of Parkinson ’s disease[J].Eur  J Neurol,2009,16(9):982 ‑989)， 但并不能 延缓疾病的进展。 此外， 多巴胺受体激动剂如卡麦角林(cabergoline)， 儿茶酚 ‑氧位‑甲基 转移酶抑制剂(COMT)如恩 他卡朋(Co mtan)， 谷氨酸受体拮抗剂如美金刚(memantine)， 抗胆说　明　书 1/20 页 3 CN 113912528 A 3