(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110923343.5 (22)申请日 2021.08.12 (66)本国优先权数据 202010812 208.9 2020.08.13 CN (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞 市松山湖园区工 业北路1号 (72)发明人 习宁　王斌　陈武宏　陈鹏　 白长林　许望津　李敏雄　陈疏影　 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 3/00(2006.01)A61P 19/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 取代的杂芳基化 合物及其组合物和用途 (57)摘要 本发明提供了一类取代的杂芳基化合物及 其组合物和用途。 其中， 所述的化合物为式(I)所 示的化合物或者式(I)所示化合物的立体异构 体、 互变异构体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐或它的前药。 本发 明还提供了 包含所述化合物的药物组合物， 所述的化合物和 药物组合物可以调节JAK激酶的活性， 尤其是 TYK2的活性， 用于预防、 处理、 治疗和减轻JAK激 酶活性介导的疾病或紊 乱。 权利要求书12页 说明书108页 CN 114075221 A 2022.02.22 CN 114075221 A 1.一种化合物， 其为式(I)所示的化合物， 或式(I)所示化合物的立体异构体、 几何异构 体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药 学上可接受的盐或它的前 药， 其中： X为N或CRa； Z为N或CRe； Y为NRb或CRcRd； R1为‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氨基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基或5‑12 个原子组成的杂芳基， 其中， 所述的 ‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氨基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8个原子组成 的杂环基、 C6‑10芳基和5‑12个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧 基的基团所 取代； 各R6和R7独立地为H、 F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C3‑6环烷基、 C3‑6环烷基‑O‑、 C1‑6烷氨基、 C1‑6烷基‑S(＝O)2‑、 C1‑6烷基‑ S‑、 3‑8个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基或5‑10个原子组成的杂芳基， 其中， 所述的 ‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C3‑6环烷基、 C3‑6环烷基‑O‑、 C1‑6烷氨 基、 C1‑6烷基‑S(＝O)2‑、 C1‑6烷基‑S‑、 3‑8个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基和5‑10个原子组成 的杂芳基可独立任选地被1、 2、 3、 4或5个Rx基团所取代； 各V1、 V2、 V3和V4独立地为 ‑(CR9R10)n‑、‑(CR9R10)n‑O‑、‑(CR9R10)n‑S‑、‑(CR9R10)n‑NR11‑、‑ (CR9R10)n‑C(＝O)‑、‑(CR9R10)n‑O‑C(＝O)‑、‑(CR9R10)n‑C(＝O)‑O‑、‑(CR9R10)n‑S(＝O)‑或‑ (CR9R10)n‑S(＝O)2‑； 各R9和R10独立地为H、 D、 F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧 基或C3‑6环烷基， 其中， 所述的 ‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基和C3‑6环烷基可 独立任选地被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3 烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代的基团所 取代； 或 R9、 R10和与它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或3 ‑6个原子组成的杂环基， 其中， 所述的C3‑6环烷基和3 ‑6个原子组成的杂环基可独立任选地被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 氧代、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷 氧基的基团所 取代基团所 取代； R11为H、 D、 C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑C(＝O)‑、 C1‑6烷基‑O‑C(＝O)‑、 C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基， 其中， 所述的C1‑6烷基、 C1‑6烷基‑C(＝O)‑、 C1‑6烷基‑O‑C(＝O)‑、 C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基可 独立任选地被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 氧代、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷 基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基、 C1‑3羟基烷氧基和C3‑6环烷基的基团所 取代； 各Ra、 Rc、 Rd和Re独立地为H、 D、 F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8个原子组成 的杂环基、 C6‑10芳基或5‑12个原权　利　要　求　书 1/12 页 2 CN 114075221 A 2子组成的杂芳基， 其中， 所述的 ‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷 氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基和5‑12个原子组成的杂芳基可独立任 选地未被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、‑CN、‑OH、‑NH2、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷 氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代； Rb为H、 D、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8个原子 组成的杂环基、 C6‑10芳基或5‑12个原子组成的杂芳基， 其中， 所述的C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8个原子组成 的杂环基、 C6‑10芳基和5‑12个原 子组成的杂芳基可独立任选地被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑3烷 基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代； 各Rx独立地为F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷氨基或C3‑6环烷基， 其中， 所述的 ‑OH、‑NH2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C2‑6 烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷氨基和C3‑6环烷基可独立任选地被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3烷氨基、 C1‑3卤代烷氧基 和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代； 各n独立地为0、 1或2。 2.根据权利要求1所述的化合物， R1为‑NH2、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氨基、 C3‑6环烷基、 3 ‑6个原子 组成的杂环基、 C6‑10芳基或5‑10个原子组成的杂芳基， 其中， 所述的 ‑NH2、 C1‑4烷基、 C1‑4烷氨 基、 C3‑6环烷基、 3 ‑6个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基和5‑10个原子组成的杂芳基可独立任选 地被1、 2、 3、 4或5个选自F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所 取代； 各R6和R7独立地为H、 F、 Cl、 Br、 I、 ‑NO2、 CN、‑OH、‑NH2、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 C2‑4烯基、 C2‑4炔基、 C1‑4烷氧基、 C3‑6环烷基、 C3‑6环烷基‑O‑、 C1‑4烷氨基、 C1‑4烷基‑S(＝O)2‑、 C1‑4烷基‑ S‑、 3‑6个原子组成的杂环基、 C6‑10芳基或5‑10个原子组成的杂芳基， 其中， 所述的 ‑OH、‑NH2、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 C2‑4烯基、 C2‑4炔基、 C1‑4烷氧基、 C3‑6环烷基、 C3‑6环烷基‑O‑、 C1‑4烷氨 基、 C1‑4烷基‑S(＝O