(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110903486.X (22)申请日 2021.08.0 6 (66)本国优先权数据 202010791 197.0 2020.08.07 CN (71)申请人 贝达药业股份有限公司 地址 311100 浙江省杭州市余杭经济技 术 开发区兴中路3 55号 (72)发明人 吴颢　谷伟　王冬　湛波　唐晓婧　 兰宏　王家炳　丁列明　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07D 487/10(2006.01) A61K 31/551(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 双抑制剂及其应用 (57)摘要 本发明涉及一种调节胞外信号调节激酶 (ERK)双抑制剂的化合物(如式 Ⅰ所示)及其药物 组合物、 制备方法， 以及其在治疗MAPK信号通路 激活变异介导的疾病中的用途。 本发 明的化合物 通过参与调节细胞增殖、 凋亡、 迁移、 新生血管生 成等多个过程而发挥作用。 权利要求书5页 说明书24页 附图1页 CN 114057747 A 2022.02.18 CN 114057747 A 1.式(Ⅰ)所示的化合物， 或其药学上可接受 的盐、 溶剂化物、 螯合物、 非共价复合物或前 体药物， 其中， R1选自： ‑(C1‑4亚烷基)0‑1‑Cyc， 所述C1‑4亚烷基任选被1或2个羟基取代， 所述Cyc选自C3‑10环烷 基、 3‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基， 所述C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环基、 C6‑10芳基或 5‑10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 氰基、 C1‑8烷基、 C3‑8环烷基、‑OR8、‑OC(O)NR8R9、‑ C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑C(O)R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9、‑NR8C(O)NR9R10、‑S(O)R8、‑S(O)2R8、‑NR8S (O)R9、‑NR8S(O)2R9的取代基所 取代； 或C1‑6烷基， 所述烷基未被取代或被1、 2或3个取代基所取代， 所述取代基选自羟基、 氧、 氟和氰基； R2任意地选自H、 卤素、 羟基、 甲氧基或C1‑3烷基， 所述C1‑3烷基任选被卤素、 羟基或甲氧基 取代； X1或X2任意地选自N或C H； 环A为5元杂芳基； R3各自独立 地选自H、 卤素、 甲氧基或C1‑3烷基， 所述C1‑3烷基任选被羟基或甲氧基取代； R4各自独立地选自H、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 氧代基、 C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基、 C1‑8卤代烷氧 基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基， 所述C1‑8烷基任选地被选自卤素、 羟 基、 氨基、 ‑NH‑C1‑4烷基、‑N‑(C1‑4烷基)2、 甲氧基或4 ‑7元杂环基的取代基所 取代； 或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所连接的原子形成C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基； R5选自H、 卤素、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 C1‑6烷基或C1‑6烷氧基， 所述C1‑6烷基或C1‑6 烷氧基未被取代或任意 地被卤素或羟基取代； Z任意地选自O或S； R6选自氢和C1‑4烷基， 所述C1‑4烷基任选被1 ‑2个取代基取代， 所述取代基选自羟基、 氨 基、‑NH‑C1‑4烷基或‑N‑(C1‑4烷基)2， 其中‑NH‑C1‑4烷基、‑NH‑(C1‑4烷基)2任选被1‑2个羟基取 代； R7选自： 氢； C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基， 所述C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环 基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 氰基、 C1‑8烷基、 C3‑8环烷基、‑ OR8、‑OC(O)NR8R9、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑C(O)R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9、‑NR8C(O)NR9R10、‑S(O)权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 114057747 A 2R8、‑S(O)2R8、‑NR8S(O)R9、‑NR8S(O)2R9的取代基所 取代； 或C1‑8烷基， 其任选被1个或多个取代基取代， 所述取代基选自羟基、 氧、 卤素、 氰基、 羧 基、 氨基、 ‑NH‑C1‑4烷基、‑NH‑(C1‑4烷基)2、 C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂 芳基， 所述C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基任选被一个或多个选自卤 素、 氰基、 C1‑8烷基、 C3‑8环烷基、‑OR8、‑OC(O)NR8R9、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑C(O)R8、‑NR8R9、‑ NR8C(O)R9、‑NR8C(O)NR9R10、‑S(O)R8、‑S(O)2R8、‑NR8S(O)R9、‑NR8S(O)2R9的取代基所取代， 其 中所述C1‑8烷基的1个或2个碳原子可以任选被O、 S、 SO、 SO2、 NH或N(C1‑4亚烷基)取代； R5和R5、 或R6和R7一起连同其所连接的原子形成3 ‑10元杂环基或5 ‑10元杂芳基， 所述3 ‑ 10元杂环基或5 ‑10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 氰基、 C1‑8烷基、 C3‑8环烷基、‑ OR8、‑OC(O)NR8R9、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑C(O)R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9、‑NR8C(O)NR9R10、‑S(O) R8、‑S(O)2R8、‑NR8S(O)R9、‑NR8S(O)2R9的取代基所 取代； R8、 R9和R10各自独立地选自H、 C1‑8烷基、 C1‑8卤代烷基、 C1‑8杂烷基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环 基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基； m选自0、 1或2； n选自0、 1、 2、 3或4； 所述杂环基或杂芳基任意 地含有1、 2或3个分别独立 地选自N、 O或S的杂原子 。 2.根据权利要求1所述的化 合物， 其特 征在于， 选自式(IA)化 合物, 其中， R1选自C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基， 所述C3‑10环烷基、 3 ‑10元 杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 氰基、 C1‑8烷基、 C3‑8环烷 基、‑OR8、‑OC(O)NR8R9、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑C(O)R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9、‑NR8C(O)NR9R10、‑ S(O)R8、‑S(O)2R8、‑NR8S(O)R9、‑NR8S(O)2R9的取代基所 取代， R2选自H、 卤素、 羟基、 甲氧基或C1‑3烷基， 所述C1‑3烷基任选被卤素、 羟基或甲氧基取代； X1、 X2、 X3或X2各自独立 地选自N或C H； R4各自独立地选自H、 卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 氧代基、 C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基、 C1‑8卤代烷氧 基、 C3‑8环烷基、 3 ‑8元杂环基、 C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基， 所述C1‑8烷基任选地被选自卤素、 羟 基、 氨基、 ‑NH‑C1‑4烷基、‑N‑(C1‑4烷基)2、 甲氧基或4 ‑7元杂环基的取代基所 取代； 或同一个碳原子上的两个R4一起连同其所 连接的原子形成C3‑8环烷基或3 ‑8元杂环基； R5选自H、 卤素、 羟基、 氨基、 甲氨基、 二甲氨基、 C1‑6烷基或C1‑6烷氧基， 所述C1‑6烷基或C1‑6 烷氧基未被取代或任意 地被卤素或羟基取代； R7选自： C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基， 所述C3‑10环烷基、 3 ‑10元杂环 基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 氰基、 C1‑8烷基、 C3‑8环烷基、‑ OR8、‑OC(O)NR8R9、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑C(O)R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9、‑NR8C(O)NR9R10、‑S(O)权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 114057747 A 3