(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110899710.2 (22)申请日 2021.08.0 6 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113461770 A (43)申请公布日 2021.10.01 (73)专利权人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市崇川区啬园路9 号 (72)发明人 凌勇　钱建强　单文配　孟迟　 刘云　吴红梅　缪道鑫　薛博军　 刘玮　 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 31/58(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 漆晶 (54)发明名称 具有近红外成像功能的CDDO-Me靶向前药及 其制备方法和用途 (57)摘要 本发明公开了具有近红外成像功能的CDDO ‑ Me靶向前药及其制备方法和用途， 该靶向前药具 有通式I所示结构： 其中， R1选自H、 烷基、 R2选自 烷基、 炔基取代的烷基、 低聚乙二醇连接的烷基、 或者生物素修饰的低聚乙二醇连接的烷基； Y‑代 表卤负离子、 六氟磷酸根负离子、 对甲苯磺酸负 离子、 或者甲磺酸负离子； n选自1 ‑5； 本发明的 CDDO‑Me靶向前药具有选 择性地在靶部位释放出原药， 减少其对正常组织产生的毒性， 大大提高 肿瘤诊疗效率， 减轻患者 不良反应 。 权利要求书1页 说明书12页 附图2页 CN 113461770 B 2022.06.28 CN 113461770 B 1.具有近红外成像功能的CDDO ‑Me靶向前药， 其特征在于： 该靶向前药具有通式I所示 结构： 其中， 所述R1选自H、 CH3、 CH2CH3、 R2选自CH3、 CH2CH3、 炔丙基、 炔戊基、 其中m＝1 ‑10， o＝1‑6； Y‑代表卤负离子、 六氟磷酸根负离 子、 对甲苯磺酸负离 子、 或者甲磺酸负离 子； n选自2 ‑5。 2.根据权利 要求1所述的具有近红外成像功能的CDDO ‑Me靶向前药， 其特征在于： 式I的 结构中， R1、 R2、 Y及n选自如下组合： R1＝H， R2＝CH3， Y＝Br， n ＝2； 或者R1＝CH3， R2＝炔丙基， Y＝ I， n＝2； 或者R1＝CH3CH2， R2＝CH3CH2， Y＝PF6， n＝4； 或者 R2＝炔戊基， Y＝ I， n＝3； 或者 Y＝I， n＝3。 3.根据权利要求1或2所述的具有近红外成像功能的CDD O‑Me靶向前药在制备具有ROS/ GSH双重响应的肿瘤选择性近红外荧 光成像试剂的用途。 4.根据权利要求1或2所述的具有近红外成像功能的CDD O‑Me靶向前药在制备具有ROS/ GSH双重响应的肿瘤选择性药物释放试剂的用途。 5.根据权利要求3或4所述的用途， 其特征在于： 该CDD O‑Me靶向前药在对肺癌、 结肠癌、 肝癌、 乳腺癌、 宫颈癌的选择性 荧光成像和治疗的应用。 6.根据权利 要求3或4所述的用途， 其特征在于： 可实现CDD O‑Me原药在体内可视化释放 和动态分布的监测作用。 7.根据权利要求3或4所述的用途， 其特征在于： 可实现对体内肿瘤组织治疗效果的实 时监控作用的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113461770 B 2具有近红外成像功能的C DDO‑Me靶向前 药及其制备方 法和 用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 具体为具有近红外成像功能的CDDO ‑Me靶向前药 及其制备 方法和用途。 背景技术 [0002]癌症严重威胁人类健康和生命， 其发病机制目前尚不十分清楚。 近年来， 越来越多 的证据表明， 肿瘤的发生、 发展及转移与其所 处的微环 境密切相关[1]。 肿瘤微环 境是指肿瘤 细胞在生长过程中， 由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长的特殊环 境。 据文献报道， 与正常组织相比， 肿瘤微环 境中活性氧(ROS)的浓度通常是正常细胞的100 倍； 肿瘤细胞内GSH浓度达到2 ‑10mM， 是正常组织细胞外液及血液环境(2 ‑20μM)中的100 ‑ 1000倍。 若能对肿瘤微环境的动态示踪， 将有助于发现肿瘤及其转移部位， 采取药物治疗 和/或加以手术切除。 有鉴于此， 基于肿瘤微环 境开展荧光成像和治疗的药物研究具有重要 科学意义。 [0003]具有荧光成像功能的抗肿瘤药物的研究和开发现已成为医药领域的研究热点之 一， 通常策略是将肿瘤选择性成像与治疗合二为一， 在做出成像示踪的同时立即给予有效 治疗(药物和/或手术)， 将大大提高肿瘤诊疗效率， 减轻患者痛苦， 提高其生存率。 同时有助 于可视化药物在靶部位的分布及释放过程， 以研究药物的作用机制， 实现肿瘤治疗效果的 实时监控及个 体化给药等。 [0004]五环三萜类化合物具有广泛的药理作用和重要的生物活性， 尤其在抗肿瘤、 抗炎 以及机体免疫调节 等方面。 其中最典型的一类为齐 墩果酸(OA)衍生物2 ‑腈基‑3,12‑二氧代 齐墩果酸 ‑1,9(11)‑二烯‑28‑羧酸甲酯(CDDO ‑Me)， 具有强效的抗肿瘤等活性， 已进入多个 临床研究。 然而其安全性已受到严重关注。 CDDO ‑Me的毒副作用可能是由于CDDO ‑Me的A环上 α‑氰基‑α, β‑不饱和酮(CUK)反应性极强， 除与靶标作用外， 也可能与非靶标蛋白的巯基发 生迈克尔加成， 从而导致严重副作用。 因此有必 要研究开 发一种针对药效片段CU K的前药保 护策略， 使CDDO ‑Me选择性地在靶部位(肿瘤组织)释放， 减少其与正常组织产生的不良反 应。 发明内容 [0005]本发明的目的在 于提供具有近红外成像功能的CDDO ‑Me靶向前药及其制备方法和 用途， 以解决上述背景技 术中提出的问题。 [0006]为实现上述目的， 本 发明提供如下技术方案： 具有近红外成像功能的CDDO ‑Me靶向 前药， 该靶向前 药具有通式I所示结构：说　明　书 1/12 页 3 CN 113461770 B 3