(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110928936.0 (22)申请日 2021.08.13 (66)本国优先权数据 202010820 363.5 2020.08.14 CN (71)申请人 赛诺哈勃药业 （成 都） 有限公司 地址 610041 四川省成 都市高新区高朋大 道15号 (72)发明人 李志勇　张晓东　张德伟　阳安乐　 黄浩喜　何权鸿　陈垌珲　唐军　 (74)专利代理 机构 中国贸促会专利商标事务所 有限公司 1 1038 代理人 苏红梅　崔锡强 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 具有大环结构的含氟并杂环衍 生物的应用 (57)摘要 本发明涉及具有大环结构的含氟并杂环衍 生物的应用。 本申请涉及式(I)化合物、 其立体异 构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗RET相 关疾病的药物中的用途。 权利要求书2页 说明书32页 附图1页 CN 114073704 A 2022.02.22 CN 114073704 A 1.式(I)所示化合物、 其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RET相关疾 病的药物中的用途， 2.权利要求1的用途， 其中所述式(I)化 合物为式(Ia)所示的化 合物， 3.权利要求1的用途， 其中所述式(I)化 合物为式(Ib)所示的化 合物， 4.权利要求1， 其中所述RET相关疾病是RET基因或RET激酶蛋白的表达、 活性或水平调 节异常相关的疾病。 5.权利要求1的用途， 其中所述RET相关疾病是RET基因或RET激酶蛋白突变相关的疾病 或RET融合基因相关的疾病， 优选地， 所述RET基因或RET激酶蛋白突变包 含一个或多个位 点上的突变。 6.权利要求5的用途， 其中所述RET融合基因选自： BCR ‑RET、 CLIP1 ‑RET、 KIF5B ‑RET、 CCDC6‑RET、 NCOA4 ‑RET、 TRIM33 ‑RET、 ERC1 ‑RET、 FGFR1OP ‑RET、 RET‑MBD1、 RET ‑RAB6IP2、 RET ‑ PRKAR1A、 RET ‑TRIM24、 RET ‑GOLGA5、 HOOK3 ‑RET、 KTN1 ‑RET、 TRIM27 ‑RET、 AKAP13 ‑RET、 FKBP15‑RET、 SPECC1L ‑RET、 TBL1XR1‑RET、 CEP55 ‑RET、 CUX1 ‑RET、 KIAA1468 ‑RET、 RFG8 ‑RET、 ACBD5‑RET、 PTC1ex9 ‑RET、 MYH13 ‑RET、 PIBF1 ‑RET、 KIAA1217 ‑RET、 MPRIP ‑RET、 HRH4 ‑RET、 Ria‑RET、 RET ‑PTC4、 FRMD4A ‑RET、 SQSTM1 ‑RET、 AFAP1L2 ‑RET、 PPFIBP2 ‑RET、 EML4 ‑RET、 PARD3‑RET、 MYH10 ‑RET、 HTIF1 ‑RET、 AFAP1 ‑RET、 RASGEF1A ‑RET、 TEL‑RET、 RUFY1 ‑RET、 UEVLD ‑ RET、 DLG5 ‑RET、 FOXP4 ‑RET、 OFLM4 ‑RET、 RRBP1‑RET及其任意组合。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114073704 A 27.权利要求5的用途， 其中所述RET融合基因选自： RET ‑CCDC6(PTC1)、 RET ‑KIF5B (Kex15Rex14)、 RET ‑PRKAR1A(PTC2)、 RET ‑BCR、 RET‑NCOA4(PTC 3)及其任意组合。 8.权利要求5的用途， 其中所述RET融合基因选自： RET(V804L) ‑KIF5B、 RET(V804M) ‑ KIF5B及其任意组合。 9.权利要求5的用途， 其中所述RET基因突变选自： RET(Y791F)、 RET(V778I)、 RET (G691S)、 RET(V804L)、 RET(R813Q)、 RET(E762Q)、 RET(V804E)、 RET(V804L) ‑KIF5B、 RET (A883F)、 RET(S904F)、 RET(V804M)、 RET(V804M) ‑KIF5B、 RET(Y806H)、 RET(M918T)及其任意 组合。 10.权利要求1的用途， 其中所述RET相关疾病为RET基因或RET激酶蛋白的表达、 活性或 水平调节 异常相关的癌症。 11.权利要求10的用途， 其中所述RET相关疾病为RET基因或RET激酶蛋白突变相关的癌 症， 或RET融合基因相关的癌症， 优选地， 所述RET基因或RET激酶蛋白突变包 含一个或多个位 点上的突变。 12.权利要求1 1的用途， 其中： 所述RET基因突变相关的癌症是选自： RET基因突变相关的肺癌、 乳头状甲状腺癌、 甲状 腺髓样癌、 分化型 甲状腺癌、 复发性甲状腺癌、 难治性分化型甲状腺癌、 多发性内分泌瘤形 成2A或2B型(分别是MEN2A或MEN2B)、 嗜铬细胞瘤、 甲状旁腺增生、 乳腺癌、 结肠癌、 结肠直肠 癌、 乳头状肾细胞癌、 胃肠粘膜神经节瘤和宫颈癌中的一种或多种， 所述RET融合基因相关的癌症是选自： RET融合基因相关的肺癌、 乳头状甲状腺癌、 甲状 腺髓样癌、 分化型 甲状腺癌、 复发性甲状腺癌、 难治性分化型甲状腺癌、 多发性内分泌瘤形 成2A或2B型(分别是MEN2A或MEN2B)、 嗜铬细胞瘤、 甲状旁腺增生、 乳腺癌、 结肠癌、 结肠直肠 癌、 乳头状肾细胞癌、 胃肠粘膜神经节瘤和宫颈癌中的一种或多种。 13.权利要求12的用途， 其 中： 所述RET相关疾病是RET基因突变相关的肺癌、 RET基因突 变相关的甲状腺髓样癌或RET基因突变相关 的结肠癌， 或者所述RET相关疾病是RET融合基 因相关的肺癌、 RET融合基因相关的 甲状腺髓 样癌或RET融合基因相关的结肠癌， 优选地， 所述RET相关疾病是RET ‑CCDC6相关的结肠癌， 优选地， 所述RET相关疾病是选自RET基因突变相关的小细 胞肺癌、 RET基因突变相关的 非小细胞肺癌、 RET基因突变相关的细支气管肺细胞癌或RET基因突变相关的肺腺癌中的一 种或多种， 优选地， 所述RET相关疾病是选自RET融合基因相关的小细 胞肺癌、 RET融合基因相关的 非小细胞肺癌、 RET融合基因相关的细支气管肺细胞癌或RET融合基因相关的肺腺癌中的一 种或多种。 14.权利要求1 ‑13任一项的用途， 其中RET相关疾病是人的RET相关疾病， 式(I)所示化 合物、 其立体异构体或其药 学上可接受的盐的给 药剂量为0.5‑4mg/kg/day。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114073704 A 3