(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110927608.9 (22)申请日 2021.08.12 (66)本国优先权数据 202010817385.6 2020.08.14 CN (71)申请人 上海科技大 学 地址 201210 上海市浦东 新区华夏中路393 号 (72)发明人 杨小宝　姜标　刘林义　任超伟　 仇星　 (74)专利代理 机构 上海胜康律师事务所 3126 3 代理人 樊英如　张静 (51)Int.Cl. C07D 405/14(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 401/04(2006.01) C07D 417/14(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/541(2006.01) A61K 31/55(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 31/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 33/06(2006.01) A61P 31/18(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 31/06(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 免疫调节化 合物及其 抗肿瘤应用 (57)摘要 本公开涉及式(I)的化合物或其盐、 对映异 构体、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶型物及其应 用。 本公开还涉及包含作为活性成分的式(I)的 化合物或其盐、 对映异构体、 立体异构体、 溶剂化 物、 多晶型物的药物组合物及其应用。 本公开设 计合成的一系列化合物能有效地预防和/或治疗 与TNF‑α相关的疾病或病症。 权利要求书30页 说明书89页 附图3页 CN 114075180 A 2022.02.22 CN 114075180 A 1.式(I)化 合物或其盐、 对映异构体、 立体异构体、 溶剂化物、 多晶型物， 其中 X表示N(Ra1)、 O或S， 其中Ra1表示H或C1‑3烷基； 且 L表示可选地经选自由卤素、 羟基、 氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链 或支链C1‑3亚烷基； 且 R表示： NRa7Ra8， 其中Ra7为H或C1‑3烷基， Ra8为可选地被选自由卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 C1‑3烷基、 C1‑3烷氧基、 卤代C1‑3烷基、 C1‑3烷基氨基、 C1‑3烷基‑NHC(O)‑或其任意组合组成的群组的取代 基取代的苯基； 或 苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、 四氢吡喃基、 吡啶基或苯基， 所述苯并[d][1,3]二氧杂 环戊烯基、 四氢吡喃基、 吡啶基和苯基各自独立地可选地被选自由卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 C1‑3烷基、 卤代C1‑3烷基、 羟基取代的C1‑3烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3烷基氨基、 C1‑3烷基‑NHC(O)‑或 其任意组合组成的群组的取代基取代； 或者 L表示式‑La2‑La1‑*， 其中La1表示可选地经选自由卤素、 羟基、 氨基或其任意组合组成的 群组的取代基取代的直链或支链C1‑40亚烷基， La2表示可选地经取代的C3‑15亚环烷基或可选 地经取代的C5‑15亚芳基， 其中所述C3‑15亚环烷基可选地被选自由卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 C1‑3 烷基、 C1‑3烷氧基、 卤代C1‑3烷基、 羟基取代的C1‑3烷基、 氨基取代的C1‑3烷基、 C1‑3烷基氨基、 氧 代基、 C1‑3烷基‑NHC(O)‑或其任意组合组成的群 组的取代基取代， 以及所述C5‑15亚芳基可选 地被选自由卤素、 羟基、 氰基、 氨 基、 C1‑3烷基、 C1‑3烷氧基、 卤代C1‑3烷基、 C1‑3烷基氨基、 C1‑3烷 基‑NHC(O)‑或其任意组合组成的群组的取代基取代， 以及*表示与基团X的连接点， 且 R表示C(O)NRa9Ra10、 N(Ra11)C(O)Ra12、 ORa16、 SRa17、 C(O)Ra18、 OC(O)Ra19、 C(O)ORa20、 S(O) 2NRa21Ra22、 N(Ra23)S(O)2Ra24、 S(O)Ra25、 S(O)2Ra26、 S(O)2ORa27、 或OS(O)2Ra28， 其中 Ra16和Ra17各自独立 地表示H、 可选地经 取代的环烷基或可选地经 取代的杂环基； Ra9、 Ra11、 Ra21和Ra23各自独立 地表示H或C1‑3烷基； 以及 Ra10、 Ra12、 Ra18、 Ra19、 Ra20、 Ra22、 Ra24、 Ra25、 Ra26、 Ra27和Ra28各自独立地表示可选地经取代的 环烷基或可选地经 取代的杂环基； 或者 L表示被一或多个选自由可选地经取代的亚芳基、 可选地经取代的亚杂芳基或它们的 任意组合组成的群组的基团中 断一或多次的直链或支链亚烷基， 其中所述直链或支链的亚 烷基可选地经选自由卤素、 羟基、 氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代； R表示NRa7Ra8、 C(O)NRa9Ra10、 N(Ra11)C(O)Ra12、 ORa16、 SRa17、 C(O)Ra18、 OC(O)Ra19、 C(O)ORa20、 S(O)2NRa21Ra22、 N(Ra23)S(O)2Ra24、 S(O)Ra25、 S(O)2Ra26、 S(O)2ORa27、 OS(O)2Ra28、 可选地经取代的 环烷基或可选地经 取代的杂环基， 其中 Ra7、 Ra8、 Ra9、 Ra10、 Ra16、 Ra17、 Ra21和Ra22各自独立地表示H、 可选地经取代的直链或支链烷权　利　要　求　书 1/30 页 2 CN 114075180 A 2基、 可选地经 取代的环烷基或可选地经 取代的杂环基； Ra11和Ra23各自独立 地表示H或C1‑3烷基； 以及 Ra12、 Ra18、 Ra19、 Ra20、 Ra24、 Ra25、 Ra26、 Ra27和Ra28各自独立地表示可选地经取代的直链或支 链烷基、 可选地经 取代的环烷基或可选地经 取代的杂环基； 或者 X表示亚炔基或亚烯基； 且 L表示 被一或多个选自由可选地经取代的亚芳基、 可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组 合组成的群组的基团中断一或多次的直链或支链 亚烷基， 其中所述直链或支链的亚烷基可 选地经选自由卤素、 羟基、 氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代； 或者 式‑Lb2‑Lb1‑#， 其中Lb1表示可选地经取代的C5‑15亚芳基或C5‑15亚杂芳基， 其中所述C5‑15 亚芳基和所述C5‑15亚杂芳基各自独立地可选地被选 自由卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 C1‑3烷基、 C1‑3烷氧基、 卤代C1‑3烷基、 C1‑3烷基氨基、 C1‑3烷基‑NHC(O)‑或其任意组合组成的群组的一或 多个取代基取代， Lb2表示可选地经取代的直链或支链C1‑40亚烷基， 以及#表示与基团X的连 接点； 且 R表示NRb7Rb8、 C(O)NRb9Rb10、 N(Rb11)C(O)Rb12、 ORb16、 SRb17、 C(O)Rb18、 OC(O)Rb19、 C(O)ORb20、 S(O)2NRb21Rb22、 N(Rb23)S(O)2Rb24、 S(O)Rb25、 S(O)2Rb26、 S(O)2ORb27、 OS(O)2Rb28、 可选地经取代的 环烷基或可选地经 取代的杂环基， 其中 Rb7、 Rb8、 Rb9、 Rb10、 Rb16、 Rb17、 Rb21和Rb22各自独立地表示H、 可选地经取代的直链或支链烷 基、 可选地经 取代的环烷基或可选地经 取代的杂环基； Rb11和Rb23各自独立 地表示H或C1‑3烷基； 以及 Rb12、 Rb18、 Rb19、 Rb20、 Rb24、 Rb25、 Rb26、 Rb27和Rb28各自独立地表示可选地经取代的直链或支 链烷基、 可选地经 取代的环烷基或可选地经 取代的杂环基； 或者 X表示键； 且 L表示被一或多个选自由可选地经取代的亚芳基、 可选地经取代的亚杂芳基或它们的 任意组合组成的群组的基团中 断一或多次的直链或支链亚烷基， 其中所述直链或支链的亚 烷基可选地经选自由卤素、 羟基、 氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代； 且 R表示NRc4Rc5、 C(O)NRc6Rc7、 N(Rc8)C(O)Rc9、 ORc13、 SRc14、 C(O)Rc15、 OC(O)Rc16、 C(O)ORc17、 S (O)2NRc18Rc19、 N(Rc20)S(O)2Rc21、 S(O)Rc22、 S(O)2Rc23、 S(O)2ORc24、 OS(O)2Rc25、 可选地经取代的 C5‑20环烷基或可选地经