(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110885870.1 (22)申请日 2021.08.0 3 (66)本国优先权数据 PCT/CN2020/106908 2020.08.04 CN (71)申请人 百济神州 （北京） 生物科技有限公司 地址 102206 北京市昌平区科 学园路30院1 号楼1-2层 (72)发明人 张国良　苗建壮　王策　 (74)专利代理 机构 北京坤瑞律师事务所 1 1494 代理人 陈桉 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) (54)发明名称 作为TLR7激动剂的咪唑并[2,1-F][1,2,4] 三嗪-4-胺衍 生物的制备 (57)摘要 本文公开了一种制备可用作TLR7激动剂的 咪唑并[2,1 ‑f][1,2,4]三嗪 ‑4‑胺衍生物或其立 体异构体或其药 学上可接受的盐的方法。 权利要求书2页 说明书9页 CN 114057746 A 2022.02.18 CN 114057746 A 1.一种制备具有式(I)的结构的TLR7激动剂的方法， 其中所述TLR7激动剂通过以下合 成方案制备， 方案I： R1是‑NHR1a， 其中R1a是支链‑C4‑8烷基； R2、 R3和R4是氢； 环A是苯基或吡啶基； Z是直接键； R6是哌嗪基或进一 步任选地被一个或两个取代基R6c取代的哌嗪基， R6c是‑COR6d或‑C1‑8烷基， 所述 ‑C1‑8烷基任选地被一个或两个或三个取代基R6g取代； R6d是任选地被一个或两个或三个取代基R6g取代的‑C1‑6烷基； R6g在每次出现时独立 地是‑OR6h或‑NR6hR6i， R6h和R6i独立地是氢、 ‑C1‑6烷基、 或‑C1‑6烷氧基， 所述 ‑C1‑6烷基或‑C1‑6烷氧基中的每一个 独立地且任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基取代： 卤素、 ‑C1‑4烷基、 任选地被氨 基取代的 ‑C1‑4烷氧基、 羟基、 ‑NH2、‑C1‑6烷基氨基、 或二 ‑C1‑6烷基氨基。 2.根据权利要求1所述的方法， 其中R1a是选自以下的支链 ‑C4‑8烷基： 丁‑2‑基、 戊‑2‑基、 戊‑3‑基、 庚‑2‑基、 庚‑3‑基、 庚‑4‑基、 辛‑2‑基、 辛‑3‑基、 辛‑4‑基或辛‑5‑基， 其中支链取代 基在相对于氮 原子的α 位。 3.根据权利要求1所述的免疫缀 合物， R5和Z‑R6在环A上的邻位。 4.根据权利要求1所述的方法， 其中R6c是 iii)‑COR6d， 其中R6d是任选地被一个或两个取代基R6g取代的‑C1‑3烷基， 其中R6g是‑ NR6hR6i或‑C1‑3烷基， 其中R6h和R6i各自独立 地是氢或任选地被羟基取代的 ‑C1‑3烷基； 以及 iv)其任选地被一个或两个取代基R6g取代的‑C1‑4烷基， 其中R6g是‑OR6h和‑NR6hR6i， 其中 R6h和R6i各自独立地是氢或 ‑C1‑3烷基， 并且所述 ‑C1‑3烷基任选地被以下取代： ‑C1‑3烷氧基或 氨基取代的 ‑C1‑3烷氧基。 5.根据权利要求1所述的方法， 其中Z ‑R6选自： 4‑(2‑((2‑羟乙基)氨基)乙酰基)哌嗪 ‑1‑基、 4‑(2‑(甲基氨基)乙酰基)哌嗪 ‑1‑基)、 4‑ (2‑(乙基氨基)乙酰基)哌嗪 ‑1‑基)、 4‑(3‑氨基丙基)哌嗪 ‑1‑基、 4‑(2(2‑(2‑氨基乙氧基)权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114057746 A 2乙氧基)乙基)哌嗪 ‑1‑基、 4‑(2‑氨基乙基)哌嗪 ‑1‑基、 或4‑((甲基氨基)甲基)哌啶 ‑1‑基。 6.根据权利要求1所述的方法， 其中环A是吡啶基， 并且Z和Z ‑R6在苯基或吡啶基环的对 位， 所述环中的每一个进一 步任选地被一个R5取代， 其中Z、 R5和R6如式(I)中所定义。 7.根据权利要求1所述的方法， 其中通过以下 方案制备中间体10， 方案I I： 8.根据权利要求1所述的方法， 其中所述TLR7激动剂选自化 合物A1、 A2、 A3和A4。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114057746 A 3