(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110787074.4 (22)申请日 2021.07.13 (66)本国优先权数据 202010669088.1 2020.07.13 CN 202011163505.1 2020.10.27 CN (71)申请人 北京泰德制药股份有限公司 地址 100176 北京市经济技 术开发区荣京 东街8号 (72)发明人 郑翔玲　赵焰平　王红军　刘彬　 仲伟婷　徐慧芬　黄闯闯　李晶　 刘伟娜　 (74)专利代理 机构 北京市柳沈 律师事务所 11105 代理人 邹宗亮　牟科(51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 作为ATR激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化 合物 (57)摘要 本发明提供通式(I)化合物， 它们可用于治 疗ATR激酶介导的疾病， 例如增生性疾病， 例如癌 症。 本发明还提供通式(I)化合物的药物组合物、 其用于治疗ATR激酶介导的疾病的用途、 及其制 备。 权利要求书10页 说明书49页 CN 113929688 A 2022.01.14 CN 113929688 A 1.通式(I)的化合物， 或其药学上可接受的盐、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 多晶型、 前 药或同位素变 体， 以及它 们的混合物： 其中， X为CRX或N； Y为N； R1选自H、 D、 卤素、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基或C2‑6炔基； 其中所述基团可以被一个或多个D 或卤 素取代， 直至 完全取代； R2、 R3和R4为H或D； 其中RX为H、 D、 卤素、 ‑CN、‑NRR’、‑OR、‑SR或C1‑6烷基， 其中所述基团可以被一个或多个D 或卤素取代， 直至 完全取代； 环A为C3‑7环烷基、 4 ‑7元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基； 或者环A不存在， 因此一个Ra 与L连接； 或者(Ra)m‑环A‑L‑都不存在； Ra独立地选自任选被R*取代的H、 D、 卤素、 ‑CN、‑NRR’、‑OR、‑SR、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O) NRR’、‑OC(O)R’、‑NRC(O)R’、‑OC(O)NRR ’、‑NRC(O)NRR ’、‑S(O)pR、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C3‑7环烷基或3 ‑8元杂环基， 其中所述基团可以被一个或多个D或卤素取代， 直至完全取 代； m＝0、 1、 2、 3、 4或5； 环B为5‑6元杂芳基； Rb独立地选自任选被R*取代的H、 D、 卤素、 ‑CN、‑NRR’、‑OR、‑SR、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O) NRR’、‑OC(O)R’、‑NRC(O)R’、‑OC(O)NRR ’、‑NRC(O)NRR ’、‑S(O)pR、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔 基、 C3‑7环烷基或3 ‑8元杂环基， 其中所述基团可以被一个或多个D或卤素取代， 直至完全取 代； n＝0、 1、 2、 3、 4或5； 环C为C3‑7环烷基、 4 ‑7元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基； L为键、‑O‑、‑S‑、‑N(R)‑、‑C(O)‑、 C1‑6亚烷基、 C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基； R5为H、 D、 卤素、 ‑CN、‑NRR’、‑OR、‑SR、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基或C2‑6炔基， 其中所述基团可以被 一个或多个D或卤素 取代， 直至 完全取代； R6为H、 D、 卤素、 ‑CN、‑NRR’、‑OR、‑SR、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基或C2‑6炔基， 其中所述基团可以被 一个或多个D或卤素 取代， 直至 完全取代； R*为H、 卤素、 ‑CN、‑NRR’、‑OR、‑SR、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NRR’、‑OC(O)R’、‑NRC(O) R’、‑OC(O)NRR ’、‑NRC(O)NRR ’、‑S(O)pR、 C3‑7环烷基、 3 ‑8元杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳 基， 其中所述基团可以被一个或多个D或卤素 取代， 直至 完全取代； R和R’独立地选自H、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基或C2‑6炔基， 或者R、 R ’与它们连接的氮原子形成权　利　要　求　书 1/10 页 2 CN 113929688 A 24‑8元杂环基； 其中所述基团可以被一个或多个D或卤素 取代， 直至 完全取代； p＝1或2。 2.权利要求1的化合物， 或其药学上可接受的盐、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋 体、 溶剂合物、 水合物、 多晶型、 前药或同位素变体， 以及它们的混合物， 其中， R1为C1‑6烷基， 优选地为(R)‑C1‑6烷基， 更优选为(R) ‑甲基。 3.权利要求1或2的化合物， 或其药学上可接受的盐、 对 映异构体、 非对 映异构体、 外消 旋体、 溶剂合物、 水合物、 多晶型、 前药或同位 素变体， 以及它们的混合物， 其中， X为CRX， 且RX 为氢或D。 4.权利要求1 ‑3中任一项的化合物， 或其药学上可接受的盐、 对 映异构体、 非对 映异构 体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 多晶型、 前药或同位素变体， 以及它们的混合物， 其中， 环A 选自以下基团： 其中， A1为CRa1或N； A2为CRa2或N； A3为CRa3或N； A4为CRa4或N； A5为CRa5或N； Ra1、 Ra2、 Ra3、 Ra4和Ra5具有与权利要求1中Ra相同的定义； 优选地， (Ra)m‑环A‑L‑选自以下基团： 5.权利要求1 ‑3中任一项的化合物， 或其药学上可接受的盐、 对 映异构体、 非对 映异构 体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 多晶型、 前药或同位素变体， 以及它们的混合物， 其中， 环A 不存在或选自哌嗪基或哌啶基。 6.权利要求1 ‑5中任一项的化合物， 或其药学上可接受的盐、 对 映异构体、 非对 映异构 体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 多晶型、 前药或同位素变体， 以及它们的混合物， 其中， Ra 独立地选自H、 D、 卤素、 ‑CN、‑NRR’、‑OR、‑SR、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NRR’、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代 烷基、 C2‑6烯基或C2‑6炔基， 其中所述基团可以被一个或多个D取代， 直至 完全氘代。 7.权利要求1 ‑6中任一项的化合物， 或其药学上可接受的盐、 对 映异构体、 非对 映异构 体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 多晶型、 前药或同位素变体， 以及它们的混合物， 其中， 环B 为吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 三唑基、 吡啶基、 嘧啶基或吡嗪基； 优选为吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基或吡啶基； 优选为吡唑基。权　利　要　求　书 2/10 页 3 CN 113929688 A 3