(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110932396.3 (22)申请日 2021.08.13 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113440481 A (43)申请公布日 2021.09.28 (73)专利权人 湖南慧泽 生物医药 科技有限公司 地址 410000 湖南省长 沙市高新 开发区麓 天路28号金瑞麓谷科技园A-4栋401号 (72)发明人 易木林　周群　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 专利代理师 杨磊 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/519(2006.01)A61K 45/06(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 孙露 (54)发明名称 伊布替尼的自微乳组合物 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 具体公开了一种 伊布替尼的自微乳组合物及其制备方法和用途， 以质量百分比计， 所述自微乳组合物包含0.5 ‑ 20％伊布替尼、 5 ‑70％油相、 5 ‑70％乳化剂和0 ‑ 60％助乳化剂。 采用本发明的伊布替尼自微乳组 合物制备得到的伊布替尼制剂具体改善的生物 利用度， 使得在降低伊布替尼给药剂量的同时能 够达到与原 研药同样的疗效。 本发 明的伊布替尼 自微乳组合物在口服后在胃肠蠕动下能够自发 分散形成O/W型纳米乳， 能够减少因局部药物浓 度过高以及与胃肠道壁长时间接触而引起的胃 肠道刺激， 从而减少药物的胃肠道 不良反应以及 可能由此产生的其他不良反应。 此外， 本发明的 伊布替尼自微乳组合物使得在淋巴细胞内的药 物浓度升高， 有利于进 入靶标位置 。 权利要求书1页 说明书25页 CN 113440481 B 2022.06.14 CN 113440481 B 1.一种伊布替尼的自微乳组合物， 其特征在于， 所述自微乳组合物由伊布替尼和自微 乳化给药系统载体组成； 所述自微乳化给药系统载体， 按质量百分比计， 包含5 ‑50％油相、 10 ‑60％乳化剂和10 ‑ 60％助乳化剂， 所述自微乳组合物分散 到水性介质中形成的微乳的粒径小于15 0nm， 按质量百分比计， 所述 伊布替尼的质量占所述自微乳组合物的总质量的0.5％ ‑15％， 所述油相选自： 油酸、 辛 酸癸酸单双甘油酯、 亚油酸、 ω ‑3脂肪酸的一种或两种； 所述乳化剂选自： 油酰磷脂酰乙醇胺、 油酰聚氧乙烯甘油酯、 聚氧乙烯40氢化蓖麻油、 聚乙二醇 ‑15‑羟基硬脂酸酯、 15 ‑羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、 聚氧乙烯蓖麻油的一种或两 种； 以及所述助乳化剂选自： 丙二醇、 乙醇、 二乙二醇单乙醚、 异丙醇的一种或两种， 当油相、 乳化剂或助乳化剂中分别选自两种辅料时， 两种辅料的质量比为1： 9 ‑9： 1。 2.根据权利要求1所述的自微乳组合物， 其特征在于， 所述自微乳化给药系统载体， 按 质量百分比计， 包含5 ‑50％油酸、 5 ‑50％辛酸癸酸单双甘油酯、 10 ‑60％聚氧乙烯氢化40蓖 麻油、 10‑50％油酰聚氧乙烯 甘油酯和20 ‑60％二乙二醇单乙醚。 3.根据权利要求2所述的自微乳组合物， 其特征在于， 所述自微乳化给药系统载体， 按 质量百分比计， 包含5 ‑20％油酸、 10 ‑30％辛酸癸酸单双甘油酯、 10 ‑30％聚氧乙烯氢化40蓖 麻油、 10‑30％油酰聚氧乙烯 甘油酯和20 ‑40％二乙二醇单乙醚。 4.根据权利要求1所述的自微乳组合物， 其特征在于， 所述自微乳组合物还包含抗氧化 剂， 所述抗氧化剂占所述自微乳组合物总质量的0.0 05‑0.1％， 所述 抗氧化剂选自维生素E 。 5.一种自微乳组合物制 剂， 其特征在于， 包含权利要求1 ‑4中任一项所述自微乳组合物 和药学上可接受的赋 形剂， 所述制剂为软胶囊或硬胶囊， 或者片 剂、 丸剂、 散剂或颗粒剂。 6.一种药物 组合物， 其特征在于， 包括权利要求1 ‑4中任一项所述自微乳组合物和药学 上可接受的赋 形剂， 以及其 他抗肿瘤药物。 7.权利要求1 ‑4中任一项所述自微乳组合物或权利要求5所述自微乳组合物制剂或权 利要求6所述药物组合物在制备 预防或治疗肿瘤类疾病的药物中的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113440481 B 2伊布替尼的 自微乳组合物 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 本发明提供了一种伊布替尼的新剂型。 具体涉及伊布 替尼的自微乳组合物及其制备 方法和用途。 背景技术 [0002]伊布替尼(Ibrutinib)是全球首个上市的布鲁顿型酪氨酸激 酶(BTK)抑制剂， 由美 国Pharmacyclics和美国Johnson&Johnson公司共同研发， 该药物于2013年获得美国FDA批 准上市， 2014 年在欧洲上市， 2016年在日本上市， 2017年在中国上市。 [0003]伊布替尼 通过抑制BTK阻断了B细胞抗原受体(BCR)信号通路的激活， 抑制肿瘤发 生， 并发挥诱导细胞凋亡、 调节机体免疫功能、 改变肿瘤微环境等作用。 尽管其对多种恶性 肿瘤的疗效较好， 但是伊布替尼临床单次用药剂量较大， 例如， 治疗套细胞淋巴瘤和边缘区 淋巴瘤的给药剂量为560 mg， 每日一次。 治疗慢 性淋巴细胞白血病、 小淋巴细胞淋巴瘤、 华氏 巨球蛋白血症、 慢性移植物抗宿主病的给药剂量为420mg， 每日一次。 较高的用药剂量还导 致伊布替尼胃肠道不良反应(腹泻、 恶心、 便秘、 腹痛、 呕吐等)发生率较大， 使 得患者的用药 依从性较差 。 [0004]伊布替尼是一种低溶解度高渗透性的药物， 属于BCS二类， 其易溶于二甲基亚砜， 微溶于甲醇， 微溶于乙腈， 几乎不溶于水。 原研公司开 发的伊布替尼片剂和胶囊剂均为速释 剂型， 为保证药物的生物利用度， 采用原研公司将伊布替尼进行微粉化处理后添加表面活 性剂十二烷基硫酸钠来增加药物的溶解度， 但是按此方法生产的制剂其生物利用度不高， 其说明书显示： 空腹状态下患者(n＝8)口服吸收的绝对生物利用度仅为2.9％， 进食状态下 吸收加倍。 但是， 微粉化不宜操作， 工艺复杂， 成本较高， 且处方中添加了大量的十二烷基硫 酸钠对药物的安全性有潜在的危险。 [0005]CN111617028A公开了一种含伊布替尼的口服制剂及其制备方法。 在该专利申请中 公开了一种不添加表面活性剂的伊布替尼口服制剂， 其通过在制剂中添加诸如聚乙二醇 6000等的水溶性聚合物载体， 使得在无需添加表面活性剂的情况下， 将伊布替尼的生物利 用度提高到78％以上。 但是， 这种伊布替尼的口服制剂显然没有解决伊布替尼胃肠道不良 反应较大的问题。 [0006]自微乳化给药系统(self ‑microemulsifying  drug delivery,SMEDDS)作为一种 基于脂质的口服药物输送系统， 可以显着提高水溶性差的药物的口服生物利用度。 基于脂 质的药物递送系统， 允许药物以分子形式呈递给患者， 从而可以避免水溶性差的化合物的 缓慢溶解。 同样， 给药后基于脂质的赋形剂的生物转化可以帮助保持化合物的溶解状态， 从 而提供最佳的吸 收条件。 [0007]自微乳组合物在胃肠道中形成微乳， 药物存在于这些细小的油滴中， 快速分布于 整个胃肠道内， 药物在油/水两项之间分配， 依靠细 小油滴的巨大表面积大大提高水不溶出 性药物的溶出， 提高生物利用度。 自微乳组合物已被证明能够提高药物在血液循环中的稳 定性， 延长药物作用时间， 另外由于其粒径和粒径分布均一， 可以将药物输送到特定的细胞说　明　书 1/25 页 3 CN 113440481 B 3