(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110915137.X (22)申请日 2021.08.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113501863 A (43)申请公布日 2021.10.15 (73)专利权人 清华大学深圳国际研究生院 地址 518055 广东省深圳市南 山区西丽 街 道深圳大 学城清华校区A栋二楼 (72)发明人 黄来强　孙芬　代小勇　陈华清　 王丽君　林高扬　李雪　 (74)专利代理 机构 北京市诚辉律师事务所 11430 专利代理师 范盈　李玉娜 (51)Int.Cl. C07K 7/08(2006.01)C12N 15/11(2006.01) A61K 38/10(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 李岚 (54)发明名称 一种黏蛋白13拮抗多肽 及其衍生物与应用 (57)摘要 本发明公开一种黏蛋白13拮抗多肽及其衍 生物与应用， 具体公开了一种黏蛋白13拮抗多 肽， 其氨基酸残 基序列如SEQ  ID No:1所示。 本发 明公开的黏蛋白13拮抗多肽及其衍生物能够特 异性地与MUC13结合， 抑制MUC13信号通路， 从而 抑制肿瘤细胞增殖， 促进肿瘤细胞发生凋亡， 可 以作为MUC13结合位点的生物类多肽药物， 用于 制备预防和/或治疗肿瘤的药物， 能够在医学与 生物学领域得到广泛的应用。 权利要求书1页 说明书8页 序列表1页 附图3页 CN 113501863 B 2022.12.27 CN 113501863 B 1.一种黏蛋白13拮抗多肽， 其特征在于， 所述黏蛋白13拮抗多肽的氨基酸残基序列如 SEQ ID No:1所示。 2.编码权利要求1所述的黏蛋白13拮抗多肽的多聚核苷酸。 3.含有权利要求2所述多聚核苷酸的载体。 4.含有权利要求3所述载体的宿主细胞或宿主菌 。 5.一种药物组合物， 包 含权利要求1所述 黏蛋白13拮抗多肽。 6.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物还包括治疗剂； 所 述治疗剂为任意的具有抗肿瘤活性的物质。 7.根据权利要求5所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述药物组合物含有一种以上药学 上可接受的载体。 8.根据权利要求7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药学上可接受的载体为稀释 剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 崩解剂、 吸 收促进剂、 吸附载体、 表面活性剂或润滑剂。 9.权利要求1所述黏蛋白13拮抗多肽在制备抑制高表达黏蛋白13的肿瘤细胞增殖或促 进高表达黏蛋白13的肿瘤 细胞凋亡的药物中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述高表达黏蛋白13的肿瘤细胞为肝癌 细胞。 11.权利要求1所述黏蛋白13拮抗多肽在制备治疗高表达黏蛋白13的肿瘤疾病的药物 中的应用。 12.根据权利要求11所述的应用， 其特征在于， 所述高表达黏蛋白13的肿瘤疾病为肝 癌、 直肠癌、 结肠癌、 胆管癌、 肺癌或乳腺癌。 13.根据权利要求12所述的应用， 其特征在于， 所述高表达黏蛋白13的肿瘤疾病为肝 癌。 14.一种检测试剂， 包 含权利要求1所述 黏蛋白13拮抗多肽。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113501863 B 2一种黏蛋白13拮抗多肽及其 衍生物与应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物技术和生物医药领域， 具体涉及一种黏蛋白13拮抗多肽及其衍生 物与应用。 背景技术 [0002]肝细胞癌(hepatocellular  carcinoma,HCC)和肝内胆管细胞癌(intrahepatic   cholangiocarcinoma,ICC)是原发性肝癌中最常见的两种类型， 其中HCC 是全球最常见的恶 性肿瘤之一， 约占原发性肝癌的90％。 肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一， 世界卫生组织国 际癌症研究中心(International  Agency for Research on Cancer， IARC)报 告指出， 其发 病率位于肺癌、 乳腺癌、 结直肠癌之后居恶性肿瘤第4位， 死亡率居恶性肿瘤第3位。 中国每 年新发原发性肝癌占全球55％左右， 根据中 国肿瘤登记中心发布的全国恶性肿瘤的发病情 况， 原发性肝癌的发病 率为28.71/10万。 肝细胞癌发生的危险因素有： 乙型肝炎病毒感染、 丙型肝炎病毒感染、 酒精过量摄入、 吸烟、 黄曲霉素、 饮食因素(如高铁摄入)、 非酒精 性脂肪 肝病、 遗传易感性、 糖尿病、 肥胖及相关代谢综合症。 在我国80％的肝细胞癌发病与乙型肝 炎病毒感染相关， 而在欧美日等国家， 肝细胞癌的发病主要和丙 型肝炎病毒感染相关。 肝细 胞癌起病隐匿、 症状不明显、 多数患者一经发现己经是晚期， 失去手术治疗的宝贵机会， 无 法进行根治性切除。 同时肝细胞癌具有恶性程度高、 转移早、 易复发、 对放化疗不敏感等特 点。 [0003]中国HCC患者生存率较低， 5年生存率低于15％， 手术是早期HCC的首选治疗方法， 但中国HCC的早期诊断率较低， 约20％， 大部分患者确诊时已为中晚期， 无手术的机会。 随着 手术切除、 射频消融、 介 入治疗和肝脏移 植等治疗手段的发展进步， 局限性及早期肝细胞癌 的治愈率得到有效提高。 随着分子靶向治疗的研究和发展， 新的分子靶向药物层出不穷， 与 传统化疗药物相比， 分子靶向药物表现出更高的组织特异性、 更好的治疗效果以及较低的 不良反应。 自2007年索拉非尼获批用于治疗HCC以来， 10余年来多数临床研 究以失败告终。 而瑞戈非尼、 仑伐替尼、 卡博替尼、 雷莫芦单抗及纳武利尤单抗等在临床研究中取得成功， 为HCC系统治疗提供了新的选择和方向。 分子靶向药物治疗在特定患者中疗效显著， 患者生 存获益。 但靶向药物的应用存在局限性， 一方面目前靶向药物的有效靶点还较少， 另一方面 在选择适宜的靶向治疗药物前， 需要对患者进行相应的分子靶点检测。 目前针对HCC患者， 主要的靶向药物是以程序性细胞死亡受体 ‑1(PD‑1)为靶点的纳武利尤单抗、 帕博利珠单抗 和以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 ‑4(CTLA‑4)为靶点的曲美 木单抗。 [0004]因此， 寻找新的治疗肝癌的靶向药物具有重要的现实意 义和应用价 值。 [0005]黏蛋白13(mucin13,MUC13)是一种膜结合型 的糖基化蛋白质， 可调节生理和病理 条件下多种细胞的生物活性。 MUC13在多种恶性肿瘤组织中表达上调， 可通过激活多种信号 通路促进肿瘤细胞增殖、 迁移和侵袭， 并与肿瘤耐药相关。 人MUC13基因定位于染色体 3q21.2上， 含有12 个外显子， mRNA的长度为2899bp， 编码511个氨 基酸。 MUC13蛋白由α、 β 两个 不同的亚基组成， 包含有N末端信号肽串 联重复序列(tandem  repeat,TR)结构域、 聚集蛋白说　明　书 1/8 页 3 CN 113501863 B 3