(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110927564.X (22)申请日 2021.08.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113633789 A (43)申请公布日 2021.11.12 (73)专利权人 清华大学 地址 100084 北京市海淀区清华园 (72)发明人 刘洋　汪昕玥　张怡萌　 (74)专利代理 机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 1 1246 专利代理师 陈波 (51)Int.Cl. A61K 49/22(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 41/00(2020.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 20/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) 审查员 陈宇蓉 (54)发明名称 一种集光声成像和包载药物一体化的液态 金属纳米 探针及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种集光声成像和包载药物 一体化的液态金属纳米探针及其制备方法。 所述 制备方法通过将液态金属与单宁酸水溶液混合 后进行超声处理， 取上层液体， 进一步通过温和 离心纯化， 以去除相对较大的颗粒； 接着， 将药物 制剂与上述液态金属纳米颗粒混合， 即得载药液 态金属纳米探针。 本发明所述载药液态金属纳米 探针对肿瘤进行原位注射， 使其均匀分布在肿瘤 部位， 在激光照射下， 载药液态金属纳米探针会 发生溶胀变形， 药物从纳米探针表面释放， 光热 治疗与化疗联合治 疗， 双管齐下， 消灭肿瘤。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 113633789 B 2022.08.30 CN 113633789 B 1.一种集光声成像和包载药物一体化的液态金属纳米探针的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 步骤一、 将液态金属 （1） 与单宁酸 （2） 水溶液混合后进行超声处理， 取上层液体， 接着， 通过温和离心纯化， 去除微米尺寸的颗粒， 得到液态金属的纳米颗粒； 所述液态金属 （1） 为 镓基合金， 该镓基合金中含有68  wt%的镓、 22  wt%的铟和10  wt%的锡； 所述液态金属的纳米 颗粒的直径为15nm ‑150nm； 所述液态金属 （1） 和单宁酸 （2） 水溶液的浓度比为1:2， 并使用型 号为Scientz ‑IID 的6mmφ探针， 通过细胞粉碎仪 （3） 进行15  min的超声处理， 功率设定为 160 W， 超声处 理过程中使用冰浴 保证样品的温度控制在0 °C； 步骤二、 将药物制剂与步骤一中所述液态金属的纳米颗粒混合， 即得到载药液态金属 纳米探针(6)； 所述药物制剂为盐酸 阿霉素 （4） ， 其与液态金属的纳米颗粒采用磁力搅拌器 (5)常温混合过夜。 2.一种载药液态金属纳米探针， 其特征在于， 是根据权利要求1所述的制备方法制备 的。 3.根据权利要求2所述的载药液态金属纳米探针， 其特征在于， 被用于乳腺癌光声成 像。 4.根据权利 要求3所述的载药液态金属纳米探针， 其特征在于， 在808  nm波长的激光激 发下进行光声成像。 5.根据权利要求2所述的载药液态金属纳米探针， 其特征在于， 被用于乳腺癌光热治 疗‑化疗联合治疗。 6.根据权利要求5所述的载药液态金属纳米探针， 其特征在于， 所述载药液态金属纳米 探针在波长808nm， 功率1W的激光照射下， 产生热膨胀变形促进药物释放。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113633789 B 2一种集光声成像和包 载药物一体 化的液态金属纳米探针及其 制备方法 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医学纳米材料领域， 具体涉及一种集光声 成像和包载药物一体化 的液态金属纳米探针和应用。 背景技术 [0002]癌症是威胁人类生命健康的一大杀手。 目前， 肿瘤的诊断方法主要包括活组织检 查、 实验室检查、 病理切片检查和核磁共振(MRI)四种方式， 治疗方法从手术 发展出化疗、 放 疗、 热疗等多种治疗手段。 最近有很多研究集中了诊断和治疗两个分开的过程于同一个纳 米探针， 从而构建出诊疗一体化的纳米平台。 纳米探针是纳米科学与生物、 物理、 化学等技 术多学科交叉融合的产物， 具有良好的生物相容性和稳定性， 可进行多功能修饰和包载抗 肿瘤药物， 在成像分析、 药物递送和癌症诊疗等方面展现出巨大潜力。 [0003]液态金属是同时拥有金属特性和流体易流动的一种新型材料， 其中室温下的液态 金属镓铟锡合金(galinstan， 68wt％Ga， 22wt％In， 10wt％Sn)不仅拥 有传统金属的特性包 括优良的导电、 导热等性能， 还拥有高柔性、 可塑造性、 低毒性和良好的生物相容性。 但是， 液态金属表面张力和密度都比较大， 很难分散成纳米级别的小颗粒。 因此， 目前液态金属的 研究难点主要集中在使用简单的手段将其分散成稳定的纳米粒子以及进一步的表面功 能 化， 功能化后的液态金属纳米粒子将能更好 地应用到生物医学 领域中。 [0004]光声成像是通过脉冲激光或调制光照射生物组织， 吸收的光能完全 或者部分地转 化为热能， 从而发生热弹性膨胀而产生压力波， 压力波在生物组织中会以超声 形式传输， 最 后通过信号转换器转换得到图像。 光声成像所需的造影剂分为内源性造影剂和外源性造影 剂。 内源性造影剂是生物组织中的固有成分包括血红蛋白、 黑色素、 水等； 外源性造影剂主 要包括有机小分子材料、 高分子纳米材料、 无机非金属纳米材料和金属纳米材料等。 造影剂 改变了生物组织局部的光学和声学性质， 提高对比度和分辨率， 可应用于肿瘤组织、 脉管、 脑组织等非侵入性的实时成像中， 也被应用到活性氧(ROS)、 pH值、 金属离子等传感中。 因 此， 开发具有生物相容 性、 高分辨 率、 高穿透深度的光声成像造影剂具有重要意 义。 [0005]单宁酸是一种绿色、 安全的天然多酚类物质， 其化学结构是由葡萄糖核心通过可 水解的酯键共价连接没食子酸基组成。 在中性条件下， 单宁酸因带有大量没食子酰基而呈 现电负性， 因此其可通过静电相互作用与带正电的物质结合。 同时， 单宁酸结构中大量的芳 香环能够促进其与疏水分子的相互作用。 根据单宁酸的结构特征， 其被认为能够广泛地与 不同基团的分子相连， 具有修饰纳米颗粒表面的巨大潜力， 从而控制纳米粒子与特定细胞 的相互作用或为其提供附加功能， 例如可包覆有小分子、 合成聚合物、 蛋白质、 多糖以及各 类药物。 [0006]现有技术中， 光声成像和载药诊疗通常都是单独实现， 鲜有能够实现光声成像和 载药构建诊疗一体化的纳米探针。 为了实现液态金属纳米粒子在生物医学纳米材料领域更 广泛的应用， 希望结合光声成像和载药构建诊疗一体化的纳米探针， 对癌症临床检测和治说　明　书 1/4 页 3 CN 113633789 B 3