(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110800536.1 (22)申请日 2021.07.15 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113332250 A (43)申请公布日 2021.09.0 3 (73)专利权人 诺言医药 科技 （上海） 有限公司 地址 201206 上海市浦东 新区自由贸易试 验区芳春路40 0号1幢3层 (72)发明人 仝倩　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 张梦泽 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 31/433(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61K 47/26(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 106890184 A,2017.0 6.27 CN 101904821 A,2010.12.08 WO 2011134368 A1,201 1.11.03 CN 101045 054 A,2007.10.03 WO 2016036588 A1,2016.0 3.10 WO 2019019091 A1,2019.01.31 曾泷彪等.介质研磨法制备尼莫地平纳米混 悬剂. 《中国医药工业杂志》 .2014,第45卷(第10 期),第941-945页. 罗开沛等.纳米混悬技 术在中药制剂中的应 用及发展趋势. 《中草药》 .2016,第47 卷(第6期), 第865-871页. Lee et al. .Cryoprotectants for Fre eze Drying of Drug Nan o-Suspensi ons: Effect of Freezing Rate. 《Journal of Pharmaceutical Science》 .20 09,第98卷(第12 期),第4808-4817页. 审查员 李明涛 (54)发明名称 一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干 粉及其制备方法和应用， 属于生物医药技术领 域， 所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉包括： 谷氨酰 胺酶抑制剂、 悬浮剂和冻干保护剂； 所述悬浮剂 包括聚乙烯吡咯烷酮K ‑12和/或脱氧胆酸钠； 所 述谷氨酰胺抑制剂冻干粉重悬后的粒径(D9 0)≤ 200nm。 本发明的谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉能够 采用常规临床允许使用的溶剂进行重悬(复溶)， 重悬后的谷氨酰胺酶抑制剂为直径(D90)≤ 200nm的纳米颗 粒， 能够在溶剂中稳定 悬浮两周， 达到注射剂制剂的临床要求。 权利要求书1页 说明书10页 附图12页 CN 113332250 B 2022.11.04 CN 113332250 B 1.一种谷氨酰胺酶抑制 剂冻干粉， 包括以下组分： 谷氨酰胺酶抑制 剂、 悬浮剂和冻干保 护剂； 所述谷氨酰胺酶抑制剂、 悬浮剂和冻干保护剂的质量比为(3~8)： (0.5~0.6)： (5~15)； 所述谷氨酰胺抑制剂冻干粉重悬后的粒径D90 ≤200nm； 所述谷氨酰胺酶抑制剂为GI ‑003、 GI‑005或GI‑006； 所述悬浮剂选自1)~2)中的一种： 1)聚乙烯吡咯烷酮K ‑12和脱氧胆酸钠； 所述聚乙烯吡咯烷酮K ‑12和脱氧胆酸钠的质量 比为(0.45~1)： (0.025~0.05)； 2)泊洛沙姆和脱氧胆酸钠； 所述泊洛沙姆和脱氧胆酸钠的质量比为(0.45~0.55)： (0.025~0.05)； 所述冻干保护剂选自甘露醇和果糖的组合、 蔗糖或海藻糖中的一种； 所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉的制备 方法， 包括以下步骤： 将谷氨酰胺酶抑制剂、 悬浮剂和水混合， 研磨至混合物料的粒径≤20 0nm； 将研磨后的混合物料和冻干保护剂混合， 冻干， 得到 谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉。 2.权利要求1所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉的制备 方法， 包括以下步骤： 将谷氨酰胺酶抑制剂、 悬浮剂和水混合， 研磨至混合物料的粒径≤20 0nm； 将研磨后的混合物料和冻干保护剂混合， 冻干， 得到 谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉。 3.根据权利要求2所述的制 备方法， 其特征在于， 所述研磨的转速为4000~6000rpm； 所 述研磨的过程中混合物料的温度为20~39℃。 4.权利要求1所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉或者权利要求2或3所述制备方法制备得到 的谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉在制备抗肿瘤药物中的应用。 5.一种抗肿瘤药物， 包括权利要求1所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉和药学上可接受的 辅料。 6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物的剂型包括注射 剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113332250 B 2一种谷氨 酰胺酶抑制剂冻干粉及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药技术领域， 尤其涉及 一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]谷氨酰胺酶(GLS)催化谷氨酰胺转化为谷氨酸， 是肿瘤细胞能量代谢的关键来源， 因此， 抑制GLS有望成为抗癌的重要途径。 抑制GLS的物质被称为谷氨酰胺酶抑制剂。 谷氨 酰 胺酶抑制剂不仅具有抗肿瘤活性， 还可以明显增强耐药肿瘤细胞对靶向药物的敏感性， 因 而在抗癌药物研发中具有巨大潜力。 [0003]现有的谷氨酰胺酶抑制剂类的小分子药物， 如GI ‑003(BPTES)、 GI ‑005(参见 CN106890184B)等不溶于水， 也不溶于极性溶剂， 仅溶于二甲基亚砜， 但是二甲基亚砜不是 临床允许使用的溶剂， 因此现有报道的谷氨酰胺酶抑制剂无法使用常规的溶剂制备为注射 剂进行临床应用。 发明内容 [0004]本发明的目的在于提供一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉及 其制备方法和应用， 本发 明的谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉能够溶解于常规临床允许使用的溶剂， 且稳定性 好。 [0005]为了实现上述发明目的， 本发明提供以下技 术方案： [0006]本发明提供了一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉， 包括以下组分： 谷氨酰胺酶抑制剂、 悬浮剂和冻干保护剂； 所述谷氨酰胺酶抑制剂、 悬浮剂和冻干保护剂的质量比为(3～8)： (0.5～0.6)： (5～15)； [0007]所述悬浮剂包括聚乙烯吡咯烷酮K ‑12和/或脱氧胆酸钠； [0008]所述谷氨酰胺抑制剂冻干粉重悬后的粒径(D90)≤20 0nm。 [0009]优选的， 所述悬浮剂还 包括泊洛 沙姆。 [0010]优选的， 所述悬浮剂选自1)～3)中的一种： [0011]1)聚乙烯吡咯烷酮K ‑12和脱氧胆酸钠； 所述聚乙烯吡咯烷酮K ‑12和脱氧胆酸钠的 质量比为(0.45～1)： (0.025～0.0 5)； [0012]2)泊洛沙姆和脱氧胆酸钠； 所述泊洛沙姆和脱氧胆酸钠的质量比为(0.45～ 0.55)： (0.025～0.0 5)； [0013]3)聚乙烯吡咯烷酮K ‑12。 [0014]优选的， 所述冻干保护剂选自蔗糖、 海藻糖、 甘露醇和果糖中的一种或几种。 [0015]优选的， 所述谷氨酰胺酶抑制剂包括BPTES、 GI ‑003、 GI‑005或GI‑006。 [0016]本发明还提供了上述方案所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉的制备方法， 包括以下步 骤： [0017]将谷氨酰胺酶抑制剂、 悬浮剂和水混合， 研磨至混合物料的粒径≤20 0nm； [0018]将研磨后的混合物料和冻干保护剂混合， 冻干， 得到 谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉。说　明　书 1/10 页 3 CN 113332250 B 3