ICS 11.020 CCS C 05 团体标准 T/CACM 1455—2023 中药新药致心律失常（ QT间期延长） 临床安全性评价 技术规范 Technical specifications for clinical safety evaluation on arrhythmogenic （QT interval prolongation ）of traditional Chinese medicine 2023 - 02 - 24发布 2023 - 02 - 24实施 中 华 中 医 药 学 会 发布 全国团体标准信息平台 T/CACM 1455—2023 I 目 次 前言 ................................ ................................ ................ II 引言 ................................ ................................ ............... III 1 范围 ................................ ................................ .............. 1 2 规范性引用文件 ................................ ................................ .... 1 3 术语和定义 ................................ ................................ ........ 1 4 中药新药致心律失常（ QT 间期延长）临床安全性评价内容及流程 .......................... 2 4.1 综述 ................................ ................................ .......... 2 4.2 内容及流程 ................................ ................................ .... 3 4.3 试验实施中的关键点 ................................ ............................ 7 5 中药新药心脏毒性（ QT 间期延长）分级判断标准 ................................ ....... 9 5.1 分级标准 ................................ ................................ ...... 9 5.2 毒性与药物相关性判断 ................................ .......................... 9 6 处置意见 ................................ ................................ .......... 9 参考文献 ................................ ................................ ............ 11 全国团体标准信息平台 T/CACM 1455—2023 II 前 言 本文件参照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第 1部分：标准化文件的结构和起草 规则》的规定起 草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机 构不承担识别专利的责任。 本文件由 天津中医药大学第二附属医院 提出。 本文件由中华中医药学会归口。 本文件起草单位：天津中医药大学第二附属医院、北京大学第三医院、天津中医药大学第一附属 医院、成都中医药大学附属医院、中日友好医院、广州中医药大学第一附属医院 、首都医科大学附属 北京世纪坛医院、黑龙江中医药大学附属第二医院。 本文件主要起草人：黄宇虹、李海燕、 李美凤、 胡思源、唐健元、李劲彤、王保和、杨忠奇、 邢 永发、王兴河、陈莉、丁红、张淼、 李艳芬、王瑞华、谷旭放、张莉、牟玮、胡本泽。 T/CACM T/CACM 全国团体标准信息平台 T/CACM 1455—2023 III 引 言 随着国家对中医药的大力 支持，中药创新药研发过程中安全性评 价引起广泛重视，尤其是心脏安 全性问题。 某些中药在使用过程中可 能会引起以心律失常为代表的心脏安全性问题，如 附子、乌头、 蟾酥、香加皮等 ，但其临床疗效 肯定，处方时遵循辨证论治、配伍（君、臣、佐、使）等基本原则， 使其发挥最大疗效、降低毒副作用，以期更大临床获益。中药配伍减毒增效 以经验积累 居多，实验及 临床证据较少 。因此，对于一些含有心脏毒性成分的中药创新药，在早期人体研究中应当 设计合适的 试验以考察其心脏毒性风险， 也符合国际创新药物研发 安全性评价的基本要求 。 人用药品注册技术要求协调国 际会（ICH）发布的 E14（ 《非抗心律 失常药致 QT/QTc间期延长及潜 在致心律失常作用的临床评价指导原则》 ）是创新药物 研发过程中心脏安全性临床评价通用指导原则， 对中药心脏安全性评价亦有指导意义， 旨在发现药物是否具有使 QT间期延长的趋势或风险 。由于中药 成分复杂，在借鉴 ICH-E14的同时，需要建立符合中医药自身特点的心脏安全性临床评价规范，具体 问题具体 分析，如：单味药与复方制剂所致心脏毒性是否相同 、QT间期延长与标志物血药浓度是否存 在依赖关系 、药物暴露和效应的关系如何等。 团队前期承担了天津市科委重大新药创制 专项--创新药物心脏安全性临床评价关键技术平台建 设（课题编号： 17ZXXYSY00060） ，该课题 从心脏电生理角度出发 ，在借鉴ICH-E14的基础上 ，以QT间 期为主要监测指标，开展了创新中药的早期心脏安全性评价， 建立了适合中药心脏安全性评价临床试 验实施的操作规范及判断标准， 将研究成果凝练为本规范， 旨在为潜在致命风险的恶性心律失常 --尖 端扭转型室性心动过速（ Torsade de pointes, Tdp）及早预警， 为药物心脏毒性的 识别、监测、评 价及后续用药安全提供合理的解决方案 ，建立适合的质量控制体系，提升我国中药 新药心脏安全评价 研究能力，保障 用药安全。 T/CACM T/CACM 全国团体标准信息平台 T/CACM 1455—2023 1 中药新药致心律失常（ QT期间延长）临床安全性 评价技术规范 1 范围 本文件提供了中药 新药致心律失常 心脏安全性 评价临床试验实施的相关指导，确定以 QT间期为 主要评价指标开展中药 新药心脏安全性临床评价的工作流程及心脏毒性分级判断标准 ，并给出处置意 见。 本文件适用于具有系统性生物利用度的中药 。 本文件适用于在中药新药心脏安全性临床评价工作中，指导研究 者、方案设计者、医药企业研发 者、生物统计师 、临床药理和定量药理分析人员 等规范、科学 地开展相关工作。 本文件不适用于对于局部分布、给药且不吸收的药物 。 2 规范性引用文件 本文件无规范性引用文件 。 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 。 3.1 药物心脏毒性 drug ca rdiotoxicity 在一定的剂量及时间范围内，药物本身或其代谢产物引起心肌细胞功能或形态异常、细胞内环境 稳态失衡、细胞能量代谢障碍、离子通道转运功能异常等，进而导致心脏结构损伤或功能紊乱。临床 表现为心律失常、心脏收缩或舒张功能异常、心脏传导 功能异常等。 3.2 QT间期 QT interval 心室去极化和复极化的 总时程，即 QRS波群的起点到 T波恢复到基线时终点的时程 。 3.3 QTc间期 QTc interval 按心率校正的QT间期，是反映 心脏去极化和复极作用的指标。 QTc间期延长 表示心脏复极延迟 ， 反映了心电异 常，通常与 心律失常 敏感性增高密切相关。 3.4 T/CACM T/CACM 全国团体标准信息平台 T/CACM 1455—2023 2 ΔQTc/ΔΔQTc ΔQTc是由药物引起的相对于基线的 QTc的改变值。 ΔΔQTc是通过与安慰剂组的时间匹配的对比获得所谓安慰剂校正的相对于基线的 QTc改变值。 3.5 动态心电 监测 dynamic ECG monitoring 通过动态心电监测仪在受试者 /患者日常生活状态下连续 24 h或更长时间记录其心电活动的全过 程，并借助计算机进行分析处理，以发现在常规体表心电图检查时不易发现的 心律失常 等，为临床诊 断、治疗及 评价疗效提供重要的客观依据。 注：动态心电监测仪又称 Holter，目前已经发展为12导联全记录。 4 中药新药致心律失常（ QT间期延长）临床安全性评价内容及流程 4.1 综述 经心脏安全性风险评估后，存在致心律失常（ QT间期延长）风险 的中药新药，宜在新药IN