(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111397709.6 (22)申请日 2021.11.23 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 申请人 中国科学院上海药物研究所 (72)发明人 王元相　黄洵　荣德钦　耿美玉　 杨红　施琼宇　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 陈娟 (51)Int.Cl. C07D 473/34(2006.01) C07D 473/00(2006.01) C07D 487/04(2006.01)C07D 519/00(2006.01) A61K 31/52(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/551(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/541(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、 制备方法 及用途 (57)摘要 本发明公开了非核苷酸类PRMT5小分子抑制 剂、 制备方法及用途。 该非核苷酸类PRMT5小分子 抑制剂具有如式( Ⅰ)所示结构： 本发明提供的非 核苷酸类PRMT5小分子抑制剂具有选择性高， 药 效强， 成药性好的优点， 可用于治疗肿瘤、 癌症等 用途。 权利要求书5页 说明书38页 附图3页 CN 115124534 A 2022.09.30 CN 115124534 A 1.非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂， 其特 征在于， 具有如式( Ⅰ)所示结构： 其中： X选自N或C H； Y选自N或C H； n1为1‑3的整数； n2为1‑3的整数； R1选自氢、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 取代或非取代C1～8烷基、 取代或非取代C1～8烷氧基、 取 代或非取代C3～8环烷基、 取代或非取代C3～8环烷氧基、 取代或非取代C1～8烷基氨基、 取代或非 取代C3～8环烷基氨基、 取代或非取代的芳基或杂芳基及其苯并衍生物基， 含有选自N、 O或S中 的1‑2个杂原子的3元至8元杂环基、 ‑CORa、‑CO2Ra、‑CONRaRb、‑NRaC(O)Rb、‑NRaSO2Rb、‑SRa、‑ SORa、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、‑OC(O)Ra或‑OC(O)NRaRb； Ra、 Rb独立地为氢、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑6环烷基、 芳基或杂芳基； R2、 R4独立地选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 取代或非取代的C1‑6烷基、 取代或非 取代的C1‑6烷氧基、 取代或非取代的C1‑6烷基氨基， 取代或非取代的C3‑8的环烷基、 取代或非 取代的C3‑8的环烷氧基、 取代或非取代的C3‑8的环烷基氨基、 取代或非取代的芳基或杂芳基、 取代或非取代的含有选自N和O中的1 ‑4个杂原子的3元至8元杂环基、 ‑CORc、‑CO2Rc、‑ CONRcRd、‑NRcC(O)Rd、‑NRcSO2Rd、‑SRc、‑SORc、‑SO2Rc、‑SO2NRcRd、‑OC(O)Rc或‑OC(O)NRcRd； Rc和Rd独立地为氢、 C1‑6烷基、 C3‑6环烷基、 芳基或杂芳基； R3独立地选自氢、 氘、 氟、 取代或非取代C1‑6烷基、 取代或非取代C3‑6环烷基。 2.根据权利要求1所述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂， 其特征在于， 所述R1为氨基、 取 代或非取代C3～8环烷氧基、 取代或非取代C1～8烷基氨基、 取代或非取代C3～8环烷基氨基、 取代 或非取代的芳基或杂芳基及其苯并衍生物基、 取代或非取代的含有选自N和O中的1 ‑4个杂 原子的3元至8元杂环基； R2为H、 卤素、 取代或非取代的C1‑6烷基、 取代或非取代的C1‑6烷氧 基； R3为氢、 氘、 取代或非取代C1‑6烷基； R4为氢、 C1‑6烷基、 卤素、 硝基、 氰基、 三氟甲基或三氟 甲氧基。 3.根据权利要求1所述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂， 其特征在于， R1、 R2、 R4、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd中所述芳基或杂芳基及其苯并衍生物基独立地选自如下基团： 呋喃基、 噻吩基、 吡咯 基、 恶唑基、 噻唑基、 咪唑基、 吡唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并恶唑基、 苯并噻唑基、 苯 基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 喹啉基或萘基。 4.根据权利要 求1所述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂， 其特征在于， 所述R1中含有选自 N、 O或S中的1 ‑2个杂原子的3元至8元杂环基为吗啉基、 硫代吗啉基、 哌 嗪基、 吡咯烷基、 咪唑 烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 哌啶基、 吡喃基、 吡唑基、 N ‑甲基吡唑基、 N ‑甲基哌嗪基、 N ‑ 乙基哌嗪基、 氨基哌啶哌啶基、 高哌嗪基、 N ‑甲基高哌嗪基、 四氢吡啶基、 二甲基哌嗪、 哌嗪 酮基或N‑甲磺酰基哌嗪基； 所述R2或R4中含有选自N和O中的1 ‑4个杂原子的3元至8元杂环基 为四氢吡咯基或哌啶基。权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 115124534 A 25.根据权利要求1所述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂， 其特征在于， 所述取代是指至 少1个位点被以下取代基取代： 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羧基、 C1～4烷基、 C1～4卤代烷基、 C1～4烷氧基或C1‑4烷基氨基。 6.根据权利要求1所述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂， 其特征在于， 所述非核苷酸类 PRMT5小分子抑制剂如编号1～5 6所示结构： 权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 115124534 A 3