(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111413537.7 (22)申请日 2021.11.25 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 殷婷婕　周建平　胡程霞　郑宇钊　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 刘杨 (51)Int.Cl. A61K 31/7088(2006.01) A61K 48/00(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/02(2006.01)A61K 47/24(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) C12N 15/87(2006.01) (54)发明名称 核酸药物递送系统、 制备方法、 药物组合物 和应用 (57)摘要 本发明公开了一种核酸药物 递送系统、 制备 方法、 药物组合物和应用， 该药物递送系统由核 酸药物与多酚或多酚金属离子络合物通过非共 价作用形成复合物， 然后在复合物表面包覆脂 质、 生物膜形成包封率、 递送效率、 稳定性、 安全 性和制备简便性高的药物递送系统， 并且降低了 对脂质、 转染材料等的功能性要求。 该药物递送 系统可通过混合和分散技术制备为液体制剂， 还 可以进一步添加保护剂制备为冻干制剂， 使 得该 药物递送系统适于经口服、 吸入、 注射、 眼用、 透 皮、 黏膜等多种给药途径的药物及诊断剂。 权利要求书2页 说明书8页 附图6页 CN 114099533 A 2022.03.01 CN 114099533 A 1.一种核酸药物递送系统， 其特征在于， 所述核酸药物与多酚或多酚金属离子络合物 通过非共价作用形成复合物， 所述复合物 表面包覆脂质、 生物 膜中的一种或多种。 2.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统， 其特征在于， 所述核酸药物包括DNA、 反义 寡核苷酸、 mRNA、 小干扰RNA、 微小RNA、 短发夹RNA、 核酸适配体、 CpG  ODN、 poly  I:C、 2’3’ ‑ cGAMP、 3’3’ ‑cGAMP、 cAMP、 cGMP或者基于CRISPR/Cas9、 CRISPR/Cas12 a、 CRISPR/Cas13a或 CRISPR/dCas9 基因编辑系统的CRISPR ‑Cas‑sgRNA质粒 或Cas蛋白mRNA+sgRNA共递送系统中 的一种或多种。 3.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统， 其特征在于， 所述脂质包括大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、 氢化卵磷脂、 氢化大豆卵磷脂、 二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、 二油酰基磷脂酰丝氨 酸、 溶血磷脂酰乙醇胺、 棕榈酰溶血卵磷脂、 肉豆 蔻酰溶血卵磷脂、 硬脂酰溶血卵磷脂、 二肉 豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、 二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、 二油酰磷脂酰 乙醇胺、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇2000、 二油酰磷脂酰甘油、 蛋黄磷脂酰甘油、 1 ‑ 棕榈酰基 ‑2油酰基磷脂酰甘油、 1,2 ‑棕榈酰磷脂酰甘油、 二硬脂酰磷脂酰甘油、 二肉豆 蔻酰 磷脂酰甘油、 二硬脂酰磷脂酸、 二棕榈酰磷脂酸、 二月桂酰基卵磷脂、 二芥酰磷脂酰胆碱、 二 油酰基卵磷脂、 二肉豆蔻酰基卵磷脂、 1 ‑棕榈酰基 ‑2‑油酰基卵磷脂、 二硬脂酰基磷脂酰胆 碱、 二棕榈酰基卵磷脂、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 胆固醇或胆固醇衍生 物中的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统， 其特征在于， 所述生物膜包括细胞膜、 血 小板膜、 细菌 外膜、 细胞衍 生囊泡、 融合细胞膜中的一种或多种。 5.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统， 其特征在于， 所述多酚包括槲皮素、 山柰 酚、 杨梅素、 花色苷、 木犀草素、 儿茶酚、 没食子儿茶酚、 没食子儿茶酚没食子酸酯、 表没食子 儿茶素没食子酸酯、 二没食子酰基葡萄糖、 三没食子酰基葡萄糖、 四没食子酰基葡萄糖、 五 没食子酰基葡萄糖、 没食子酸、 双没食子酸、 单宁酸、 鞣花单宁、 鞣花酸、 水解单宁、 聚多巴胺 中的一种或多种； 所述多酚金属离子络合物包括Mn(II)、 Fe(II)、 Co(II)、 Ni(II)、 Cu(II)、 Zn(II)、 Ca(II)、 Mg(II)、 Sr(II)、 Sn(II)、 Cd(II)、 Pb(II)、 Ba(II)、 Fe(III)、 Al(III)、 Co (III)、 Cr( Ⅲ)、 Ce(III)、 Au(III)、 Tb(III)、 Eu(III)、 Pb(IV)、 Pt(IV)、 Ti(IV)、 Sn(IV)、 V (Ⅳ)、 Cr(Ⅵ)中的一种或多种金属离 子与多酚形成的络合物。 6.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统， 其特征在于， 所述核酸药物与多酚或多酚 金属离子络合物非共价结合的质量比为10:1 ‑1:10， 所述多酚与金属离子配位结合的摩尔 比为1:1‑1:5。 7.根据权利要求1所述的核酸药物递送系统， 其特 征在于， 粒径为5 0‑1000nm。 8.一种权利要求1～7任一所述的核酸药物递送系统的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： (1)复合物的制备 分别溶解核酸药物、 多酚和金属离子， 将核酸药物溶液依次与多酚溶液和金属离子溶 液混合， 制得复合物溶 液； 或者分别溶解核酸药物、 多酚， 将核酸药物溶 液与多酚溶 液混合， 制得复合物溶 液； (2)核酸药物递送系统的制备 方法一： 将脂质或生物膜制成薄膜， 以复合物溶液复溶或分散薄膜形成均匀体系， 除去权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114099533 A 2溶剂， 制得核酸药物递送系统； 方法二： 溶剂分散的脂质或生物膜与复合物溶液混合， 形成均匀体系， 除去溶剂， 制得 核酸药物递送系统； 方法三： 将部分脂质或生物膜以溶剂分散作为油相， 复合物溶液作为内水相， 将油相与 内水相混合制得W/O型乳剂， 将其余脂质或生物膜溶解或分散于外水相， 将W/O型乳剂与外 水相混合制得W/O/W型复乳， 除去溶剂， 制得核酸药物递送系统。 9.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1～7任一所述的核酸药物递送系统以 及药学上可接受的载体。 10.一种权利要求1～7任一所述的核酸药物递送系统或权利要求9所述的药物组合物 在制备经口服、 吸入、 注射、 眼用、 透 皮或黏膜给药的疾病预防剂 /治疗剂或者疾病诊断剂中 的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114099533 A 3