(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111316104.X (22)申请日 2021.11.08 (71)申请人 复旦大学附属肿瘤医院 地址 200032 上海市徐汇区东 安路270号 (72)发明人 金伟　孙荷芬　 (74)专利代理 机构 上海容慧专利代理事务所 (普通合伙) 31287 代理人 于晓菁 (51)Int.Cl. C07D 275/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 哌罗匹隆及其衍生物在制备抗肿瘤药物中 的应用 (57)摘要 本发明提供了哌罗匹隆或其衍生物以及包 含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物在制备预 防和/或治疗肿瘤药物中的用途。 哌罗匹隆对多 种人肿瘤细胞具有明显的生长抑制作用， 对接种 人肿瘤细胞的裸小鼠肿瘤生长具有明显的抑制 作用。 该化合物具有广谱的抗肿瘤活性， 实验显 示对乳腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 结直肠癌、 肝癌、 胃 癌、 黑色素瘤、 胰腺癌、 白血病、 淋巴瘤、 食管癌、 甲状腺癌、 鼻咽癌、 肾癌、 胶质瘤、 宫颈癌、 前列腺 癌等肿瘤 有很好的抑制活性， 显示哌罗匹隆及其 衍生物可以成为 抗肿瘤药物。 权利要求书3页 说明书7页 附图11页 CN 114031574 A 2022.02.11 CN 114031574 A 1.哌罗匹隆或其衍生物、 或包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或 治疗肿瘤药物中的用途， 其特 征在于， 所述哌罗匹隆如化学 结构式(I)所示： 所述哌罗匹隆衍 生物如化学 结构式(Ⅱ)所示： 其中： R1‑R12分别独立的选自氢、 羟基、 氨基、 C1‑8烷基、 C1‑8烷氧基、 C1‑8烷氧酰基、 C2‑8烯基、 C2‑8 炔基、 C1‑8酰基、 C6‑10芳基、 C5‑6环烷基、 四氢吡咯甲酰基、 四氢呋喃甲酰基、 Ar ‑C1‑4酰基、 Ar‑ O‑C1‑4酰基、 Ar‑S‑C1‑4酰基， Y‑N‑C1‑4酰基中的任一种或几种。 进一步的， 所述C1‑8酰基选自直链或支 链烷酰基、 烯酰基和炔酰基中的任一种或几种； 所述Ar为芳基或取代芳基； 进一步的， Ar选自苯基、 苯甲酰基、 萘基、 吡啶基、 呋喃基、 噻 吩基、 吡咯基、 异恶唑基、 异噻唑基、 吡唑基、 恶唑基、 噻唑基、 咪唑基、 哒嗪基、 吡嗪基、 苯并 呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 喹啉基、 异喹啉基、 嘌 呤基、 苯并恶唑基、 苯并噻唑基中的任一 种或几种； 所述Y为杂环芳基或取代杂环芳基； 进一步的， Y选自尿嘧啶基、 四氢异喹啉基、 邻苯二 甲酰亚胺基、 萘二甲酰 亚胺基中的任一种或几种。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物可为其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体或其混合物。 3.根据权利要求1或2所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物包括其药学 上可接受的盐类、 醚类、 酯类、 其前 药、 其代谢物、 其溶剂化物或其晶体。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物包括其药学上可 接受的盐类； 优选的， 所述药学上可接受的盐类为盐酸盐、 硫酸盐、 溴酸盐、 富马酸盐、 醋酸权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114031574 A 2盐或柠檬酸盐。 5.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹 隆或其衍生物的药物组合物包括片剂、 胶 囊剂、 口服溶液剂、 丸剂、 颗粒剂、 散剂、 气 雾剂、 贴 剂、 软膏剂、 涂剂、 栓剂和/或注射剂。 6.根据权利要求1或5所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物的药物组合 物包括常规抗肿瘤药物； 优选的， 包括化学治疗药物、 生物靶向治疗药物、 代谢类治疗药物 或免疫治疗药物。 7.根据权利要求1 ‑3、 5任一项所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物以及 包含哌罗匹隆或其 衍生物的药物组合物用于包括手术切除、 化学治疗或放 射治疗。 8.根据权利要求1 ‑3、 5任一项所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物以及 包含哌罗匹隆或其 衍生物的药物组合物的作用包括抑制肿瘤生长和/或转移。 9.根据权利要求1 ‑3、 5任一项所述的用途， 其特征在于， 所述哌罗匹隆或其衍生物以及 包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物用于包括乳腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 结直肠癌、 肝癌、 胃 癌、 黑色素瘤、 胰腺癌、 白血病、 淋巴瘤、 食管癌、 甲状腺癌、 鼻咽癌、 肾癌、 胶质瘤、 宫颈癌或 前列腺癌的预防和/或治疗。 10.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述对乳腺癌的抑制作用包括对乳腺癌 细胞MDA‑MB‑231或MDA ‑MB‑231LM2的抑制作用。 11.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述对卵巢癌的抑制作用包括对卵巢癌 细胞A2780的抑制作用。 12.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述对肺癌的抑制作用包括对肺癌细胞 A549或肺癌细胞H12 99的抑制作用。 13.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述对肠癌的抑制作用包括对肠癌细胞 HCT116的抑制作用。 14.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 对肝癌的抑制作用包括对肝癌细胞MHCC ‑ 97L或SMMC‑7721的抑制作用。 15.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述胃癌的抑制作用包括对胃癌细胞 SGC‑7901的抑制作用。 16.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述对黑色素瘤的抑制作用包括对黑色 素瘤细胞A375的抑制作用。 17.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 对胰腺癌的抑制作用包括对胰腺癌细胞 Panc‑1的抑制作用。 18.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述对白血病的抑制作用包括对白血病 细胞HL60的抑制作用。 19.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 所述对淋巴癌的抑制作用包括对淋巴癌 细胞MINO的抑制作用。 20.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 对食管癌的抑制作用包括对食管癌细胞 EC109的抑制作用。 21.根据权利要求9所述的用途， 其特征在于， 对甲状腺癌细胞的抑制作用包括对甲状 腺癌细胞TPC ‑1的抑制作用。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 114031574 A 3