(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211394802.6 (22)申请日 2022.11.09 (71)申请人 北京泰德制药股份有限公司 地址 100176 北京市大兴区经济技 术开发 区荣京东 街8号 (72)发明人 李之韬　高莹　冒莉　 (74)专利代理 机构 北京孚睿湾知识产权代理事 务所(普通 合伙) 11474 专利代理师 葛凡　韩燕 (51)Int.Cl. A61K 9/70(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明提供一种氟比洛芬脂质体凝胶贴膏 及其制备方法。 所述氟比洛芬脂质体凝胶贴膏， 含药膏体层包括： 氟比洛芬、 蛋黄卵磷脂、 胆固 醇、 明胶、 甘油、 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯醇、 甘羟 铝、 依地酸二钠、 聚丙烯酸水溶液、 乳酸薄荷酯、 乙醇、 纯化水。 本发明贴膏的膏体光滑细腻， 分布 均匀， 生物相容性好， 给药方便， 毒副作用小， 皮 肤的透过量高， 可缓慢释放的氟比洛芬脂质体凝 胶贴膏， 且储存稳定性好； 其中制备方法为将氟 比洛芬先制成脂质体溶液， 然后进一步制成凝胶 贴膏。 权利要求书2页 说明书11页 CN 115475152 A 2022.12.16 CN 115475152 A 1.一种氟比洛芬的外用制剂， 其特征在于， 由背衬层、 药物储库层和防粘保护膜组成， 药物储库层包 含： 氟比洛芬脂质体和凝胶 骨架， 所述氟比洛芬脂质体是由氟比洛芬、 磷脂、 甾醇类成分， 以及作为可选成分的脂质体辅 料及溶剂制得 的脂质体， 具有磷脂形成的双分子层囊泡包封氟比洛芬 的结构， 氟比洛芬与 磷脂的比例以重量比计为1： 1～18； 所述凝胶 骨架由凝胶 骨架材料、 交联剂和可 药用辅料构成。 2.根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制剂， 其中， 所述磷脂选自大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱； 所述甾醇类成分选自胆固醇、 豆甾醇、 谷甾醇中的一种或多种； 所述脂质体辅料选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇、 大豆磷脂酰甘油、 蛋黄磷脂酰 甘油、 二硬脂酰磷脂酰甘油、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油； 所述可药用辅料选自络合剂、 pH调节剂、 赋 形剂、 增粘剂、 保湿剂、 香料和溶剂。 3. 根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制剂， 其中， 所述氟比洛芬脂质体的粒径范 围为20 nm～10000nm。 4.根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制 剂， 其中， 所述氟比洛芬脂质体为由氟比洛 芬、 蛋黄卵磷脂、 胆固醇形成的脂质体。 5.根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制剂， 其中， 所述凝胶骨架材料为选自聚丙烯酸钠、 聚丙烯酸醇、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 聚异丁烯、 聚丁烯酸中的任意 一种或几种； 所述交联剂为选自氢氧化铝、 甘羟铝、 硫酸铝钾、 柠檬酸铝、 氯化铝中的任意一种或几 种。 6.根据权利要求4所述的氟比洛芬的外用制 剂， 其中， 凝胶骨架材料为 聚丙烯酸钠和乙 基纤维素的组合物， 所述交联剂为甘羟铝。 7.根据权利要求6所述的氟比洛芬的外用制 剂， 其中， 聚丙烯酸钠含量以重量比计为凝 胶骨架材料的50%～70%， 交联剂相对于 凝胶骨架材料的添加量以重量比计为1.5%~3%。 8.根据权利要求2所述的氟比洛芬的外用制剂， 其中， 所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、 聚维酮K90、 卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酸中的 任意一种或几种； 所述保湿剂选自尿素、 丙二醇、 聚乙二醇、 甘油、 山梨醇中的任意 一种或几种； 所述赋形剂选自卡波姆、 明胶、 聚乙烯醇、 丙烯酸接枝淀粉中的任意 一种或几种； 所述pH调节剂选自酒石酸、 乳酸、 柠檬酸、 苹果 酸或这些酸的钠盐或者钾盐； 所述络合剂选自依地 酸二钠、 海藻酸钠、 葡萄糖酸钠中的任意 一种或几种。 9.根据权利要求7所述的氟比洛芬的外用制剂， 其中， 可药用辅料包含络合剂、 pH调节 剂、 赋形剂、 增粘剂、 保湿剂、 香料和溶剂， 各组分的重量百分比如下： 组分 重量百分比% 氟比洛芬 1‑10 蛋黄卵磷脂 10‑18 胆固醇 0.5‑5 凝胶骨架材料 10‑30权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115475152 A 2赋形剂 2‑15 保湿剂 15‑35 增粘剂 5‑30 pH调节剂 0.5‑3 交联剂 0.2‑3 络合剂 0.2‑3 乙醇 2‑5 纯化水 20‑50 其中， 所述氟比洛芬脂质体包 含氟比洛芬、 蛋黄卵磷脂、 胆固醇、 乙醇和纯化水， 所述赋形剂选自明胶、 聚乙烯醇； 所述保湿剂选自丙二醇、 甘油； 所述增粘剂选自羧甲 基纤维素钠、 聚维酮K90、 聚丙烯酸水溶液； 所述pH调节剂选自L ‑酒石酸、 酒石酸钠； 所述络 合剂选自海藻酸钠、 依地 酸二钠。 10.权利要求9所述的氟比洛芬的外用制剂的制备 方法， 其特 征在于， 包 含以下步骤： 步骤 （1） ： 称取氟比洛芬原料药溶于乙醇中， 然后加入蛋黄卵磷脂和胆固醇， 搅拌条件 下， 快速注入到纯化水中， 继续保持搅拌5～20min， 然后蒸发去除乙醇， 并将所得液在高速 均质乳化机下进行均质， 过 滤， 即得到氟比洛芬脂质体水 溶液； 步骤 （2） ： 将适量保湿剂、 适量增粘剂、 络合剂置于混合容器中， 低 速10～15Hz混合15～ 30min， 然后高速 35～50Hz混合12～20min， 得目视混合均匀混合物； 步骤 （3） ： 将赋 形剂加热 溶解在适 量水中， 制成均匀透明胶体； 步骤 （4） ： 将pH调节剂加入适 量水中溶解； 步骤 （5） ： 将交联剂、 适 量增粘剂加入保湿剂中， 搅拌分散均匀， 制成油相混合物； 步骤 （6） ： 分别将赋形剂、 保湿剂、 凝胶骨架材料加入水中， 均匀混合为水相练合膏状 物； 步骤 （7） ： 将步骤 （3） 、 步骤 （4） 、 步骤 （5） 的产物加入到步骤 （6） 的水相练合膏状物内， 低 速5～12Hz混合3～10min， 再提高混合速度至13～20Hz混合3～10min， 然后加入步骤 （2） 的 混合产物， 低速5～12Hz混合3～10min， 均匀后， 再提高混合速度至13～20Hz混合3～10min， 再加入步骤 （1） 的氟比洛芬脂质体溶液， 以13～20Hz混合速度混合5～10min， 再提高混合速 度至21～3 0Hz混合5～15mi n， 得到药物储库层的膏体； 步骤 （8） ： 将步骤 （7） 得到的药物储库层的膏体在室温下涂布于背衬层上， 加盖 防粘保 护膜， 其中， 步骤 （2） 、 （5） 、 （6） 的保湿剂总和为处方量， 步骤 （2） 、 （5） 的增粘剂的总和为处方 量， 步骤 （3） 、 （6） 的赋 形剂的总和为处方量。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115475152 A 3